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Diabete: il futuro...oggi! PDF Stampa E-mail
Sabato 01 Aprile 2006 07:34

In collaborazione con il Programma di Ricerca Strategica Trapianti dell'Istituto Scientifico San Raffaele di Milano, grazie al direttore Prof. Antonio Secchi e alla Dr Paola Maffi, responsabile dell’Unita’ Funzionale Medicina Trapianti, Portale Diabete ha organizzato il primo aprile 2006 un incontro aperto alla comunita’ diabetica sulle ultime novita’ nel campo della ricerca e della cura del diabete.

L’incontro si e’ tenuto presso l’aula Newton del Palazzo dei Congressi del San Raffaele, presso il DiBiT.

Chairman il Prof. Antonio Secchi, Direttore Medicina Trapianti, relatori il Prof. Emanuele Bosi, Direttore Medicina Generale – Diabetologia ed Endocrinologia che ha trattato
“Il futuro della terapia: le nuove insuline (spray, orale), i sensori di rilevazione glicemica non invasivi, microinfusori di nuova generazione”,

la Dr Paola Maffi, responsabile Unita’ Funzionale Medicina Trapianti che ha trattato:
“Il trapianto di isole di Langerhans: aggiornamenti alla luce della sperimentazione di Miami, nuovi protocolli, sviluppi futuri”

e la Dr Rosangela Lattanzio, Responsabile Servizio Retina – Vasculopatie che ha trattato
“La retinopatia diabetica” .


Alle ore 16, alla presenza di oltre 130 persone provenienti da tutta Italia, ha preso la parola la responsabile di Portale Diabete, Daniela D’Onofrio, che ha cosi’ salutato gli intervenuti:

Buona sera a tutti e benvenuti, anzi forse dovrei dire bentornati, visto che la maggior parte di voi era gia’ presente l’anno scorso quando abbiamo organizzato, qui al San Raffaele, il primo incontro sulle nuove prospettive di terapia per il diabete.

Per coloro che partecipano per la prima volta mi presento: sono Daniela D’Onofrio e sono la responsabile di Portale Diabete.

Grazie alla loro disponibilita’, ma anche all’entusiasmo con cui hanno accettato il mio invito, il Prof. Secchi e la Dr Maffi mi hanno aiutato ad organizzare questo nuovo incontro, convincendo il Prof. Bosi e la Dr Lattanzio a partecipare come relatori di due importanti argomenti.

Direi che l’incontro di oggi rappresenta, nella pratica, cio’ che Portale Diabete cerca di fare virtualmente, cioe’ offrire un’informazione quanto piu’ corretta, precisa e all’avanguardia su quello che sono le prospettive di cura future, sulle nuove terapie e i presidi medici di nuova generazione, senza pero’ dimenticare la gestione quotidiana del diabete, comprese le potenziali complicanze.

Vi ringrazio per essere venuti e, naturalmente ringrazio i medici del San Raffaele per averci concesso il loro tempo, di sabato pomeriggio ... citando il Prof. Secchi, che gia’ una volta ebbe a dirmelo ... “bando alle ciance” e passerei la parola ai relatori.

Grazie.

Il Prof. Secchi ha poi rivolto il suo saluto ai presenti:

“Grazie Daniela, limitero’ anch’io le ciance che non servono mai.

Grazie naturalmente per questa iniziativa che e’ di grande aiuto, a voi, ma in particolare a noi che abbiamo un ritorno in tema di problematiche: il riscontro e’ sempre utile.
Il programma di oggi prevede una carrellata su quelle che sono le parti piu’ importanti, diciamo piu’ avanti, nel campo della terapia del diabete.

Iniziera’ il Prof. Bosi sulla terapia, seguito dalla Dr Maffi sul trapianto di isole ed infine la Dr Lattanzio per quanto riguarda la retinopatia.

Cedo allora la parola al Prof. Bosi, direttore dell’unita’ di Medicina generale del San Raffaele.”

“Buon pomeriggio a tutti, grazie al Prof. Secchi, grazie a Daniela per questo invito.

Io ho avuto il privilegio di essere qui lo scorso anno e quando mi hanno rivolto l’invito sono stato ben felice di parlare: io parlo sempre molto volentieri ai convegni delle associazioni e dei pazienti in generale, perche’ penso sia un’occasione molto utile, quasi unica direi, per poter trasmettere quello che e’ uno degli aspetti piu’ importanti della nostra professione che cosi’ tanto ci entusiasma ed e’ il fatto che nel campo del diabete noi assistiamo ad un progresso continuo.

Questo e’ un fatto generale della nostra societa’, ma chi si occupa di diabete e soprattutto per chi con il diabete e’ costretto a convivere, il fatto di vedere dei progressi continui dal punto di vista della terapia, della capacita’ diagnostica e infine della qualita’ di vita che si riesce costantemente a migliorare, e’ un aspetto credo molto importante, perche’ in attesa che, al piu’ presto possibile, arrivi lo strumento che consenta la guarigione dal diabete e’ importante comunque poterlo curare, bene, al meglio, per arrivare a una condizione nella quale il diabete e’ “come se non ci fosse”, per la vita e la qualita’ di vita dei pazienti.

E allora oggi sono felice perche’ il compito che mi e’ stato assegnato riguarda alcuni aspetti che sono in piena sintonia con il titolo, che diceva “Diabete: il futuro...oggi”!, cioe’ il futuro e’ gia’ adesso.

Quello che vi presento oggi gia’ esiste. Non vi presentero’ delle cose per le quali dobbiamo aspettare tanto tempo: sono tutte evidenze e sperimentazioni gia’ realizzate.

E allora ho dato un seguito al titolo del mio intervento:
“Evoluzione tecnologica nel trattamento del diabete di tipo 1”, partendo da come lo combattiamo oggi, cioe’ con la terapia insulinica e con il monitoraggio glicemico come li realizziamo adesso, e come su questi aspetti le cose stiano cambiando e come lo tratteremo da qui a pochissimo tempo.

La terapia insulinica tradizionale e gli strumenti tradizionali.

Chi ha a che fare con il diabete da un po’ di anni sa gia’ che una piccola rivoluzione e’ stata quella delle penne, perche’ fino a non molti anni fa’, esistevano le siringhe.

Bene, questo appartiene ormai, per la maggior parte dei casi, ormai alla storia della medicina e quello delle penne e’ stato un progresso apparentemente banale, ma in termini reali consistenti.
Fino ad oggi l’insulina puo’ essere somministrata solo per via parenterale, cioe’ per via sottocutanea.
Una delle strade dello sviluppo tecnologico che al momento ci consente di pensare a qualche alternativa e’ quella delle insuline somministrate per altre vie, che non siano quelle iniettive.

Le possibilita’ teoriche sono notevoli, ma soprattutto, per essere piu’ vicino alla realta’, sono due le strade esplorate dalla ricerca: una e’ la via orale e l’altra e’ la via inalatoria.
Voi tutti sapete che, tout court, l’insulina non e’ somministrabile per bocca, per il semplice motivo che viene degradata a livello gastrico intestinale e a quel punto non e’ piu’ attiva.
Tuttavia se noi riuscissimo a fare pervenire all’intestino una molecola di insulina non degradata e a farla assorbire in termini di integrita’ molecolare, avremmo gia’ raggiunto un grande risultato.
Sono decenni che la ricerca cerca soluzioni.
Ma in realta’, quello su cui la ricerca ha inaspettatamente prodotto dei progressi piu’ ampi e’ la via inalatoria, e qui parliamo del presente.

Due parole sull’insulina per via orale: riusciremo un giorno a somministrare l’insulina in pillole?
Di possibilita’, di strategie, ne sono state identificate molte, che riguardano essenzialmente le modalita’ per poter incapsulare la molecola dell’insulina.
Qualche cosa e’ stato ottenuto, pero’ a tutt’oggi va ricordato che le esperienze continuano ad essere sostanzialmente negative, anche se va citato che in alcuni studi pubblicati di recente ( 2003, 2004) sia nel diabete di tipo 1 che nel diabete di tipo 2, con una strategia per cui la molecola viene coniugata ad un vettore, alcuni autori sono riusciti ad ottenere un minimo di assorbimento per via orale dell’insulina.
Tuttavia non e’ questa la procedura in cui si sono ottenuti per ora i risultati migliori, per ora.

Anche se puo’ apparire strano, la via che ha prodotto i migliori risultati e’ quella buccale, ovvero una somministrazione dell’insulina non piu’ destinata ad essere digerita e assorbita per via intestinale, ma ad essere destinata ad un assorbimento a livello della mucosa orale, e la strategia e’ quella di produrre l’insulina in fini particelle di aerosol che vengono, scusate il termine, “sparate” ad un’elevata velocita’, delle microgocce di dimensioni infinitesimali, ad una velocita’ di 160 km orari che consente alla molecola un maggiore assorbimento attraverso la mucosa orale.

Sono studi preliminari, ma la casistica pubblicata e’ gia’ abbastanza ricca e va detto che il tipo di assorbimento non e’ male.

Siamo ancora lontani dalla clinica, ma esistono nell’uomo, non nell’animale, delle evidenze concrete che questa sia una via percorribile.
Quindi se l’assorbimento gastroenterico dell’insulina rimane lontano, a livello buccale, con le modalita’ che vi ho appena illustrato, l’assorbimento dell’insulina e’ possibile.

Attraverso le vie aeree, invece, la possibilita’ nasce, e qui sono felice di citare il Prof. Pontiroli, che 20 anni fa’ fu il primo a pubblicare, proprio qui al San Raffaele, che l’insulina poteva essere assorbita per via nasale.
Questa linea di ricerca e’ andata avanti: al momento e’ stata abbandonata, perche’ essenzialmente vi sono troppi elementi interferenti.
Per fare un esempio, se una persona ha il raffreddore, oppure starnutisce, oppure ha preso freddo, cambia notevolmente la capacita’ di assorbire l’insulina per via nasale e quindi e’ stata abbandonata.

Pero’ non e’ stata abbandonata la via inalatoria, cioe’ la ricerca ha scoperto che a livello nasale l’assorbimento insulinico e’ problematico, ma diviene invece, assolutamente facile a livello polmonare.

Perche’?
Perche’ lo spessore che intercorre tra l’aria e il sangue circolante, a livello degli alveoli, e’ sottilissimo e se noi siamo in grado di far pervenire delle molecole di insulina all’alveolo, noi abbiamo la possibilita’ di far assorbire l’insulina attraverso quella via.

Tenete presente che la superficie degli alveoli e’ molto estesa, sono circa 400 mq., e quindi noi, in fondo, non e’ che ci ritroviamo di fronte ad un compito impossibile: 400 mq. di superficie alveolare per far assorbire poche particelle di una molecola, che se riusciamo a ridurre a 2-3 micron di dimensioni, e’ in grado di penetrare gli alveoli e di passare nella circolazione.

E ora arriviamo alla realta’ odierna (diapositiva di Exubera): questo si chiama Exubera, perche’ e’ un prodotto “piu’ avanti”, e’ quello che ha ottenuto di recente l’autorizzazione negli USA per l’utilizzo in clinica, ma non e’ il solo.
E’ un inalatore.

L’insulina viene data al paziente in forma di capsule, che in funzione della dose, vengono introdotte in questo strumento, il quale le parcellizza, le miniaturizza attraverso una procedura di “triturazione” e consente poi la nebulizzazione di queste particelle che vengono inalate dalla persona.

Accanto a questo sistema che si chiama Exubera, dell’azienza Pfizer, ve ne sono altri 2 in dirittura d’arrivo: uno della Lilly e uno della Novo, che sono produttori di insulina da tanti anni.
Lo strumento della Lilly ha il vantaggio di essere di dimensioni molto ridotte, invece quello di Exubera e’ piuttosto voluminoso.

L’inalazione deve essere completa.
In realta’ non funziona in maniera molto diversa dal sistema che si utilizza nei vari spray per combattere essenzialmente l’asma bronchiale, le riniti allergiche, ecc.
I risultati di questi studi sono estremamente incoraggianti: si e’ dimostrata la quasi completa sovrapponibilita’ di risultati tra la via iniettiva e la terapia inalatoria, su studi eseguiti su pazienti sia di tipo 1 che di tipo 2.

Sono ora in corso trials di fase 3, cioe’ quelli che si fanno a sperimentazioni finite, e che riguardano centinaia e centinaia di pazienti nelle varie situazioni sperimentali e che sono destinati a validare, in maniera definitiva, questa soluzione terapeutica che sara’ in clinica entro un anno, speriamo anche qui da noi (al San Raffaele, n.d.r.).

Vediamo un altro aspetto in cui l’evoluzione tecnologica ci sta dando tante soddisfazioni, che e’ quello del monitoraggio glicemico.

Voi tutti sapete quanto sia fondamentale poter conoscere l’andamento della glicemia, essendo lo scopo della terapia la normalizzazione della glicemia nell’arco delle 24 ore.
Ora, la procedura e’ quella del pungidito, della goccia raccolta e della lettura con i reflettometri.
Noi, come diabetologi, raccomandiamo di eseguire il maggior numero possibile di rilevazioni, perche’ di piu’ rilevazioni disponiamo, maggiore sara’ la conoscenza sull’andamento della glicemia.
Tuttavia questo pone ancora dei limiti.
Disporre di una visione parziale di una qualunque veduta, puo’ trarre in inganno.
Cio’ serve per introdurre il principio, che e’ intuitivamente ovvio, dell’utilita’ del monitoraggio continuo.
Ebbene anche qui la tecnologia ci aiuta e ci viene in soccorso, con dei progresso straordinari.

Dalla fine degli anni ’90 sono stati messi a punto degli strumenti sostanzialmente affidabili (non tutti...), alcuni certamente molto affidabili, in grado di monitorare continuamente la glicemia.
Fra tutti i prodotti certamente quello piu’ “azzeccato” come nome e come idea e’ il Glucowatch, perche’ identifica uno strumento del tutto simile ad un orologio, che portato al polso, per via transdermica, legge di continuo l’andamento della glicemia.
Purtroppo il Glucowatch si e’ rivelato un eccellente strumento di propaganda, ma dal punto di vista della funzionalita’ si e’ dimostrato non affidabile.
Ugualmente e’ stato molto importante, perche’ ha sensibilizzato l’opinione pubblica rispetto a questi strumenti.

Ma in questo contesto, i due strumenti che ci hanno dimostrato una totale affidabilita’ sono il CGMS della Medtronic e il Glucoday della Menarini.
Questi due strumenti, in maniera minimamente invasiva, nel senso che richiedono per la lettura una penetrazione da parte di un ago (un catetere) nel sottocute, consentono la lettura di continuo di una glicemia che puo’ essere scaricata e letta successivamente, esattamente come avviene negli holter.
Ma l’ulteriore evoluzione di questa tecnologia, e qui parliamo dell’oggi, siamo al presente, e’ un’evoluzione del CGMS, che contrariamente allo strumento attualmente in uso, ha il grande vantaggio della lettura in tempo reale.

Questo strumento consiste di un sensore con un piccolo ago di plastica flessibile, connesso ad uno strumento poco piu’ grande di una moneta, che ha la funzione del trasmettitore e di un lettore, che e’ uno strumento simile, per peso e dimensioni ad un qualunque telefonino, che non e’ collegato attraverso nessun filo con il catetere.
Quindi viene messo in tasca o sul comodino mentre la persona dorme.
Vi si legge in tempo reale la glicemia, e non solo, ma vi puo’ essere incluso un allarme che rivela se la glicemia, per esempio, sale o scende in maniera eccessiva.
Siamo noi a settare i limiti al di sotto o al di sopra dei quali noi desideriamo che questo strumento emetta un segnale.
Per cui la persona che lo indossa che vada a dormire mette il suo apparecchietto sul comodino e se la glicemia scende o sale troppo, il trasmettitore suona il bip, la persona si sveglia, visualizza e puo’ prendere le adeguate misure per correggere.

Questo strumento che sia utille, lo si capisce subito, tuttavia era da dimostrare che anche in termini di utilita’ clinica fosse in realta’ utile.

Allora per questo e’ stato realizzato uno studio internazionale multicentrico a cui abbiamo aderito anche noi (del San Raffaele, n.d.r.) e sul quale non spendo piu’ di tanto tempo, se non per dimostrare come per le persone (abbiamo scelto delle persone con un diabete di tipo 1 relativamente difficile da controllare sia in trattamento insulinico convenzionale, sia in trattamento con microinfusore) che hanno potuto utilizzare questo strumento in continuo per tre mesi abbiano avuto un abbassamento medio dell’emoglobina glicosilata superiore all’1%.

Sono andate meglio anche le persone che erano state randomizzate nel gruppo di controllo (ma questo e’ l’effetto “studio”: qualunque persona che venga inclusa in uno studio, per il fatto stesso che venga meglio sorvegliata, migliora).

Un andamento intermedio e’ stato visto in quelle persone nelle quali l’utilizzo era consentito per 3 giorni ogni 2 settimane.

Questo e’ uno studio che e’ in corso di valutazione per una pubblicazione, ma ha dimostrato quello che a livello intuitivo ognuno di noi poteva immaginare e cioe’ che disporre di uno strumento che dia in continuo i valori della glicemia e’ utile in termini clinici, perche’ non solo rassicura le persone, non solo elimina la necessita’ di pungersi il dito, ma anche in termini di miglioramento glicometabolico consente un vantaggio.

E da questo, l’ultimo passo, che e’ quello verso il pancreas artificiale, il passo e’ molto breve.
Il pancreas artificiale e’ uno dei tanti sogni di ognuno di noi: io ricordo che il Prof. Secchi, il sottoscritto e molti altri allora giovanissimi studenti o neolaureati, con il Prof. Pozza, alla fine degli anni ’70, lavoravamo al pancreas artificiale: era pero’ un baraccone molto grosso, che legava le persone e che prelevava il sangue in continuo....e tutti dicevamo “il giorno in cui questo strumento - che tra l’altro funzionava malissimo – verra’ miniaturizzato, avremo risolto il problema.”

Ebbene ci siamo vicini: sono passati nel frattempo 25 anni, ma ci siamo molto vicini.

Voi tutti ben conoscete un microinfusore.
Gli aghi, come sapete, sono perpendicolari, brevi ed indolori.
Quello che oggi e’ gia’ in sperimentazione e’ lo strumento che racchiude nello stesso apparecchio sia l’infusore che il sensore.
E non solo si ha l’informazione dal sensore (circa la lettura della glicemia), ma si ha anche l’andamento piu’ recente.
L’infusione di insulina avviene attraverso il solito ago.

Questo e’ l’ultimo passo.

Attualmente 2 persone sono in osservazione da noi (al San Raffaele, n.d.r.) Questa e’ realta’. In questo caso a governare l’infusore e’ sempre la persona, che decide le dosi in funzione dell’andamento della glicemia.

Naturalmente il passaggio successivo e’ quello per cui, all’interno di questo apparecchio vi sara’ l’algoritmo e il sistema computerizzato, che stabilisce in automatico, senza piu’ l’intervento della persona, quali siano le dosi di insulina da erogare per mantenere costante la glicemia.
Ebbene questo e’ gia’ esistente. Naturalmente la sperimentazione deve essere lunga per motivi di sicurezza, perche’ voi sapete bene che se io ho un sensore ed un infusore integrati che decidono di somministrare 2 unita’ di insulina in bolo, e per un qualunque errore, anziche’ 2 unita’ ne inietta 20....le conseguenze possono essere molto negative!
Quindi e’ sull’aspetto della sicurezza che questi strumenti devono essere ancora sperimentati affinche’ raggiungano un’affidabilita’ totale.
Ma ripeto, parliamo gia’ dell’esistente e non del futuro.

E quindi, in attesa che la soluzione arrivi dal trapianto, come vi illustreranno il Prof. Secchi e la Dr Maffi, dalle cellule staminali o dalla terapia genica, da tutte queste discipline che sono in divenire e che sicuramente ci porteranno risultati straordinari nel futuro, parlando del presente, gia’ oggi, qualunque persona che sia affetta dal diabete ha tutti i motivi per essere fiduciosa e ben sperare per il futuro, che sara’ costantemente e progressivamente migliore dell’attuale.

Con questo, ringraziando i tanti collaboratori che mi aiutano in questo genere di studi, vi ringrazio per avermi ascoltato.


Prende la parola il Prof. Secchi: Grazie al Prof. Bosi per questa completa e brillante presentazione che apre ampi scenari di fronte a noi.

La prima domanda la faccio io: “Ci dici le dimensioni dell’inalatore attuale (Exubera)?”

Prof. Bosi: E’ grande come questo microfono (circa 25 cm., n.d.r.), quello che arrivera’ a breve di Lilly e’ molto piu’ piccolo.
Sono passati solo 2 anni da quando hanno brevettato il primo, e gia’ ci sono miglioramenti!

Domanda: Sappiamo che l’insulina polmonare non e’ indicata per i fumatori. Se uno smette di fumare, dopo che periodo puo’ utilizzarla?

Prof. Bosi: In questo momento chi e’ fumatore e’ escluso dalla partecipazione alle sperimentazioni, perche’ e’ spesso portatore di bronchiti croniche e quindi si hanno dei dati che indicano che l’assorbimento di insulina viene ad essere alterato.
Se una persona trova, nella possibilita’ di usare l’insulina per via inalatoria, la motivazione per smettere di fumare, credo si possa accogliere dopo un tempo ragionevolmente breve. Indubbiamente pero’ occorre che i test di funzionalita’ respiratoria siano entro i limiti di normalita’ e difatti e’ preliminare all’utilizzo dell’insulina, per lomeno in questa fase in cui la stiamo ancora sperimentando, l’esecuzione di prove spirometriche che appunto valutino la funzione respiratoria.

Domanda: Sul pancreas artificiale: come si puo’ risolvere il problema dell’attivita’ sportiva? Perche’ ogni diabetico che debba fare un’attivita’ sportiva di un’ora, un’ora e mezza, prevede un innalzamento della glicemia, perche’ poi durante quell’ora la glicemia scende. In questo caso, il pancreas artificiale cosa farebbe?

Prof. Bosi: Il pancreas artificiale in questo caso potrebbe, nel momento in cui la glicemia comincia a scendere, ridurre ad una quantita’ infinitesimale in automatico l’infusione di insulina.
Se invece siamo nella condizione attuale in cui e’ sempre la persona che governa l’infusore, il fatto di poterla leggere ha costantemente sott’occhio l’andamento della glicemia. Se vedesse che scende in maniera eccessiva, se ne accorge prima di un’eventuale ipoglicemia.
Nel caso del pancreas artificiale, dovrebbe fare quello che fa il pancreas fisiologicamente: cioe’ ridurre la secrezione di insulina.
E’ vero che il pancreas nativo se la glicemia scende troppo pensa a compensare dando un po’ di glucagone, e questo nel pancreas artificiale, almeno per il momento, non e’ contemplato. Pero’ gia’ il fatto di ridurre l’insulina ed eventualmente segnalare l’ipoglicemia e’ una buona cosa.

Domanda: ho sentito che per usare l’insulina polmonare bisogna fare fino a 10 volte tanto la dose di insulina. Allora se io devo farmi 8 unita’ di Novorapid, devo stare 10 minuti a fare dei puf?

Prof. Bosi: No! No! La quantita’ di insulina da inalare per raggiungere un pari effetto biologico e’ dalle 7 alle 10 volte maggiore, perche’ una parte di questa si disperde aderendo alle vie aeree, da dove non viene assorbita. Alla fine, la quantita’ di insulina assorbita a livello alveolare corrisponde a quella che viene iniettata sottocute con la penna. Pero’ di questo se ne tiene conto.
Per cui non e’ che deve fare 10 puf. Di puf ne fa uno solo. Lei avra’ tante compresse di diverso dosaggio in un blister e sapendo la sua dose sceglie quale sia la compressa da introdurre nel nebulizzatore che la “tritura” scusate il termine, la parcellizza, genera la nebulosa che viene poi inalata.
Alla fine la quantita’ d’insulina e’ la stessa e la procedura non e’ piu’ lunga. E’ vero pero’ che si parte da una quantita’ di insulina superiore, e questo infatti aumenta i costi. Almeno all’inizio, quste vie alternative, costeranno nettamente di piu’.

Domanda: A livello alveolare, la molecola dell’insulina che e’ stata inalata puo’ indurre una risposta immunitaria?

Prof. Bosi: La ringrazio molto per questa domanda. Questa e’ stata, personalmente, la mia prima riserva.

Esistono delle malattie in patologia umana nelle quali si sviluppano delle reazioni immunitarie che sono secondarie all’esposizione eccessiva di antigeni “instabili”. E quindi l’idea era quella che l’insulina potesse fare la stessa cosa.
In tutte le sperimentazioni fin’ora condotte, e ormai hanno coinvolto migliaia di pazienti e il numero di anni di osservazioni non e’ lunghissimo, ma neppure breve....per ora non e’ ancora successo nulla di tutto cio’. L’impressione e’ che questo sia un rischio basso, perche’ innanzitutto non c’e’ un’importante generazione di anticorpi antinsulina, che pure ci sono, ma non sono straordinariamente elevati.
Ma soprattutto, la considerazione e’ che essendo una superficie cosi’ vasta, anche immaginando che 3 volte al giorno arrivi un po’ di insulina, per essere assorbita va a distribuirsi in un’area cosi’ vasta da non rappresentare un immunogeno significativo per evocare la potenziale risposta infiammatoria.
Pero’ ripeto, questo e’ uno dei punti interrogativi che ancora pendono rispetto a questa via alternativa.
E la risposta l’avremo tra 10 anni: dopo che per 10 anni non sara’ successo niente, potrei risponderle che e’ definitivamente sicuro. Sino ad allora, un minimo di cautela e d’obbligo.

Domanda: L’insulina inalatoria sostituira’ in tutto l’nsulina iniettiva?

Prof. Bosi: Non credo che l’insulina inalatoria soppiantera’ mai l’insulina iniettiva. Pero’ ne rappresentera’ una buona alternativa in tante circostanze.

A esempio nei bambini piccoli che fuggono e piangono di fronte alla vista dell’ago.
Negli anziani con problemi di motricita’ che non riescono a maneggiare bene le penne e che non riescono a praticarsi l’iniezione.
Oppure puo’ essere per qualunque persona che in un determinato momento non trova agevole iniettarsi l’insulina.
Esempio: se lei e’ in aereo, le servono il pasto, deve o farsi l’insulina davanti agli altri, oppure alzarsi, fare alzare magari altre persone. E’ scomodo.
Se ha in tasca l’inalatore, se la inala.
Lo stesso...allo stadio, o ad un concerto: se deve fare insulina anziche’ andare a cercare un luogo appartato per praticarsi l’iniezione, se ha lo spray, utilizza quello.
Questo non vuol dire che lo utilizzi sempre.
Oppure nella vita quotidiana.
La somministrazione dell’insulina del mezzogiorno sul luogo di lavoro, o in giro nell’Autogrill, o al bar.... puo’ essere piu’ comodo utilizzare l’inalatore e fare il resto delle insuline per via iniettiva.
E questo, tra l’altro, ridurrebbe anche l’esposizione e quindi, se e’ occasionale, il rischio di reazione infiammatoria sarebbe ancora inferiore.

Domanda: Consiglierebbe il controllo continuo della glicemia a tutti i diabetici tipo 1 o solo in casi limite?

Prof. Bosi: Si inizia sempre ovviamente con i casi nei quali questo e’ maggiormente raccomandabile, cioe’ i casi che presentano forme particolarmente instabili, con andamento erratico della glicemia, con continui passaggi dall’iper all’ipo, e voi sapete bene che questi casi esistono: ebbene questi sono i primi a trarre beneficio dal monitoraggio continuo.

Pero’ in realta’, in linea di principio, puo’ essere proposto ed utilizzato assolutamente da tutti, perche’ ricordo che l’obiettivo della terapia e’ la normoglicemia: se noi otteniamo la normoglicemia ogni momento della giornata, il diabete e’ come se non ci fosse.
E quindi, il fatto di poter disporre di uno strumento che ci informi in maniera continuativa sull’andamento della glicemia e’ per definizione “proponibile a tutti”.
Poi come sempre succede, inizieremo con i casi che ne hanno maggiormente bisogno, oppure con quelli che lo richiederanno.
Gia’ ora e’ abbastanza confortevole, ma se il trasmettitore si riduce ancora di dimensioni, e penso che questo avverra’, sara’ ancora meno disturbante e quindi sara’ ancora maggiore il numero delle persone che potra’ richiederlo.

Domanda: viene posta una doppia domanda: sulla duttilita’ dell’insulina inalatoria e sul microinfusore con sensore.

Prof. Bosi: Attualmente la duttilita’ dell’insulina per via inalatoria non e’ ancora pari a quella dell’insulina iniettiva, per cui possiamo anche dire che, per esempio, in questo momento, potrebbe trovare un’applicazione piu’ significativa nelle persone con diabete di tipo 2 in terapia insulinica nelle quali la mezza unita’ o il quarto di unita’ in piu’ o in meno che puo’ fare la differenza nell’assorbimento ha minore impatto rispetto alle persone con diabete tipo 1 magari instabile, che sappiamo essere sensibilissime anche al quarto di unita’ di insulina.

Per quanto riguarda il microinfusore che incorpora anche il sensore siamo al punto che "esiste". La foto che vi ho mostrata e’ stata fatta un mese fa’ qui, al San Raffaele: ci hanno dato due strumenti in prova che stiamo sperimentando.
Quindi lo strumento gia’ esiste.
Siamo a livello di sperimentazione clinica avanzata: quando questo sara’ sul mercato, cioe’ quando sara’ disponibile al largo pubblico non lo so.

Il sensore e basta dovrebbe essere disponibile entro la fine del 2006.
Non so se lo rimborseranno: su questo non ho la possibilita’ di rispondervi.
Quanto invece alla miniaturizzazione, per ora certamente i buchi sono due: uno per erogare l’insulina e l’altro per rilevare la glicemia, che non e’ neanche una glicemia: e’ una concentrazione di glucosio nel tessuto interstiziale. Perche’ l’ago e’ estremamente superficiale, non arriva a toccare il sangue.
Quando potranno essere due in uno non lo so.

Quando magari sara’ realta’ quello che e’ stato proposto solo come propaganda, cioe’ il Glucowatch.
Il Glucowatch, vi ricordo, non e’ invasivo: cioe’ “leggerebbe” (uso il condizionale perche’ purtroppo non si e’ rivelato completamente affidabile) la glicemia per via transcutanea, cioe’ in maniera incruenta.
Essento aderente alla pelle, dovrebbe leggere attraverso questa, a raggi infrarossi, la concentrazione del glucosio.
Secondo me arriviamo anche a questo. Pero’ per ora ci vuole l’aghetto.

Domanda: Ogni quanti giorni si deve cambiare l’aghetto del sensore?

Prof. Bosi: 3 giorni, se vuole. Altrimenti puo’ cambiarlo tutti i giorni.

Prof. Secchi: Grazie Prof. Bosi. Il livello delle domande mostra l’interesse della tua relazione: veramente ti siamo molto grati.

Prof. Bosi: Grazie. Grazie a voi.

Il Prof. Bosi viene salutato da un caloroso applauso di ringraziamento.

Prof. Secchi: La prossima relazione e’ quella della Dr Paola Maffi, che ci presenta gli aggiornamenti sul trapianto delle isole.

“Il trapianto di isole di Langerhans: aggiornamenti alla luce della sperimentazione di Miami, nuovi protocolli, sviluppi futuri”:

Buongiorno a tutti.
Bentornato a chi era gia’ venuto da noi l’anno scorso e bentrovati a tutti gli altri.
Saro’ abbastanza sintetica su quello che e’ lo stato dell’arte in campo di trapianto: parliamo oggi solo di trapianto di isole, quindi non di trapianto di organo in toto.

Apriamo una parentesi di aggiornamento su quello che sono le evoluzioni possibili in questo settore.
Quando parliamo di stato dell’arte del trapianto di isole, parliamo di quello che si fa attualmente: non piu’ sperimentale in senso stretto. Cioe’ una procedura che possiamo proporre ad un paziente attualmente, al di fuori del “laboratorio” come sperimentazione, cioe’ quello che e’ oramai approvato da anni e che si tratta sull’uomo.

La storia naturale del diabete la conosciamo tutti: abbiamo visto l’insulina interviene subito, perche’ e’ il trattamento di primo livello. Quello che vogliamo fare, invece, con il trapianto e’ risistemare completamente la secrezione endocrina pancreatica.
Quando dobbiamo scegliere l’insulina o il trapianto di isole?
Abbiamo visto, l’insulina e’ la terapia per tutti i pazienti diabetici di tipo 1 alla diagnosi.
Deve essere somministrata naturalmente a posologie differenti.
I problemi, li abbiamo visti anche con l’evoluzione tecnologica, rimangono comunque l’assorbimento, la produzione degli autoanticorpi e i problemi di dosaggio.
Cioe’ quello che troviamo in periferia ovviamente non e’ quello che fisiologicamente produrrebbe il pancreas.
Il tutto si basa sui controlli capillari frequenti delle glicemie.

Quale e’ invece il razionale del trapianto? E’ abbastanza semplice.

Perche’ usiamo le isole invece che il pancreas in toto?
- Perche’ non e’ un intervento chirurgico.
- Perche’ e’ una procedura che possiamo ripetere senza problemi e che non da conseguenze in caso di perdita o mancata funzione del tessuto trapiantato.
Questo lo dico come introduzione, invece che dirlo alla fine, perche’ immagino che alcuni di voi siano gia’ ben informati su quello che e’ il trapianto di pancreas come organo in toto, dove la gestione, a fronte di ottimi risultati, e’ comunque piu’ complessa.

Le indicazioni al trapianto di isole.

Sono qui riassunte:
Criteri di inclusione ed esclusione per il trapianto di isole di Langerhans

Non possono essee proposte ai bambini e neanche agli adolescenti, quindi non prima del compimento dei 18 anni.
Con una durata di diabete di almeno 5 anni.
Perche’ 5 anni?
Perche’ e’ necessario per stabilire che il paziente con l’insulina non va bene, che abbia conosciuto bene la malattia e abbia imparato a trattarla anche da solo.

Quali sono le complicanze per le quali invece e’ previsto il trapianto?
Quelle che rendono il quotidiano non piu’ normale.
Noi sappiamo che con l’insulina si puo’ vivere bene tutta la vita, se non ci sono problematiche che non ci consentono di svolgere la nostra normale vita quotidiana.
E in particolare l’instabilita’ metabolica con diverse crisi ipoglicemiche oppure con chetoacidosi.
In presenza di ridotta sensibilita’ (soprattutto all’ipoglicemia), nel ripetersi degli episodi di non avere piu’ la capacita’ del sistema nervoso autonomico di rilevare i sintomi si puo’ arrivare al coma, cosa che per persone giovani e che comunque svolgono un’attivita’ normale puo’ essere un grosso rischio.
E poi la presenza di complicanze rapidamente progressive, in particolare quelle che nel diabete di tipo 1 compaiono prima, cioe’ la retinopatia, la neuropatia e la nefropatia.

Le controindicazioni generiche sono quelle generali per tutti i tipi di trapianto.
Quindi direi che non esiste una controindicazione assoluta per un diabetico di tipo 1 al trapianto di isole.
(vedi anche: Criteri di inclusione ed esclusione per il trapianto di isole di Langerhans )

In particolare sottolineiamo quelli che sono piu’ restrittivi per un trapianto di isole.
Cioe’, se io dovessi decidere per un trapianto di fegato, guarderei tutti i punti, ma non starei a guardare lo screening sierologico per il virus EBV, piuttosto che nelle donne un progetto di gravidanza: ne va della vita del paziente. Se non fa il trapianto di fegato il paziente muore.
Invece un diabetico se non fa il trapianto di isole vive tutta la vita facendo l’insulina.
Quindi sul piatto della bilancia questi 3 punti ci mettono al riparo dagli eventuali effetti tossici che, vedremo, il trapianto con la relativa terapia di accompagnamento puo’ portare.

Che cosa vogliamo fare con il trapianto di isole?

Vogliamo ricostruire quello che e’ il normale pancreas endocrino, dando le isole di Langerhans.
Non solo le beta cellule, ma tutta la struttura endocrina del pancreas, che regola il metabolismo del glucosio, quindi anche il glucagone e gli altri ormoni che vanno a regolare anche la controregolazione.
E questo e’ importante poi nell’ambito dei risultati.

Su che principio ci basiamo?
Partiamo dal pancreas del donatore (si parla sempre di donatore cadavere: non esiste il donatore vivente per il trapianto di isole, anche se navigando in internet avrete letto che un caso in Giappone e’ stato fatto. E’ l’unico al mondo ed in ogni caso non e’ un protocollo attuale)
I donatori sono donatori cadavere, quelli che donano il fegato, il cuore, il rene...
Dal pancreas del donatore viene estratta l’isola che poi viene iniettata nel fegato del ricevente.
Viene effettuata una procedura che e’ di tipo chimico-fisico.
Il pancreas viene posizionato in un contenitore collegato a dei flussi di liquidi nei quali vengono diluiti degli enzimi, che servono a separare quella componente acinare che sta intorno all’isola, che non ci serve.
Non serve al diabetico perche’ ce l’ha nel suo pancreas, e funziona normalmente.
In seguito a questa procedura, quello che si ottiene e’ un liquido che si sedimenta, che sono le isole, che poi vengono ulteriormente depurate.
In un trapianto dobbiamo sempre rispettare determinati aspetti di tipo tecnico.

Come avviene un trapianto?
Il trapianto puo’ essere definita un’infusione, come una specie di trasfusione.
Non viene fatto in una via periferica, ma viene effettuato nella vena porta del fegato, che e’ la grossa vena che drena il sangue nel fegato, in anestesia locale.
Il paziente non vede il chirurgo.
Viene effettuato in sala angiografica dal radiologo, che per mezzo dell’ecografia, cerca il punto migliore per inserire questo cateterino, che e’ quello al quale viene collegata una siringa nella quale abbiamo diluito quell’insieme di cellule che avete visto prima fotografate.
Il diametro del catetere e’ come quello che si mette nelle vene periferiche per fare le flebo: da 1 mm.

Qual’e’ il nostro target?
Tra virgolette e’ “guarire” il diabete. E come possiamo fare?
Dando un quantitativo di tessuto sufficiente a produrre l’insulina che serva a quel soggetto per mantenere la glicemia.
Il trapianto di isole non e’ una cosa degli ultimi anni: si fa da tanti anni, con dei risultati migliorati negli ultimi 5-6 anni, ma comunque e’ una procedura che viene effettuata dagli anni 80.
Si e’ comunque stabilito che per ogni soggetto se vogliamo raggiungere l’insulinoindipendenza con un compenso metabolico ottimale, ci vogliono almeno 10 mila isole per chilo di peso. Quindi una persona che pesa 50 chili avra’ bisogno di meno isole di una persona che ne pesa 70.
Questo e’ il motivo per cui per ogni soggetto ci vogliono piu’ di un pancreas e quindi piu’ di un donatore. In media per ogni trapianto ci vogliono 2 donatori.
Quindi questo e’ un pochino un impedimento.
La terapia immunosoppressiva deve essere affiancata al trapianto.
Il trapianto e’ un tessuto che arriva da un soggetto estraneo, che l’organismo che lo riceve riconosce come non appartenente a se’ stesso e quindi fisiologicamente viene rifiutato.
Perche’ questo venga accettato, noi dobbiamo dare una terapia che educhi, riduca, la risposta del sistema immunitario, in modo che non riconosca piu’ il tessuto che abbiamo trapiantato come estraneo.
Questa viene definita terapia immunosoppressiva o antirigetto.
Le terapie che usiamo attualmente si basano su dei farmaci nuovi per i quali non e’ necessario aggiungere il cortisone, che e’ un farmaco che somministrato per tutta la vita potrebbe dare degli effetti collaterali.
In piu’ il cortisone sappiamo che puo’ dare un diabete secondario: di per se’ stesso alza la glicemia.
Presso il nostro ospedale abbiamo eseguito circa 53 trapianti di isole piu’ rene e circa 38 trapianti di isole isolate.
In Italia il San Raffaele e’ l’unico centro che esegue questa procedura.

I risultati.
Il target che vogliamo raggiungere e’ in realta’ il compenso della glicemia, cioe’ il trapianto deve essere un sistema di raggiungimento di un buon compenso della glicemia alternativo all’insulina.
Quindi il target e’ il buon compenso, con la sospensione della terapia insulinica.
Attualmente abbiamo un 81% di insulinoindipendenza e un 19% di funzione parziale.
I nostri numeri non si riferiscono naturalmente a centinaia di pazienti: per confermare i nostri numeri ci vorranno molti anni.
I numeri che vengono valutati in medicina sono sempre su centinaia di pazienti.
Per ora, dato che e’ una procedura che non si fa in maniera diffusa anche in altri centri, ci dobbiamo accontentare delle decine dell’ordine dei numeri.
Per quanto riguarda la durata massima e’ di 5 anni per le isole associate a rene e di 3 anni per le isole isolate. Per ora.
Anche qui, quando dobbiamo valutare i risultati di una nuova terapia, dobbiamo avere alle spalle 15-20 anni di attivita’ per sapere che quella e’ un tipo di terapia che puo’ essere mantenuto nel tempo, per molti anni.
Se abbiamo un’osservazione piu’ breve e’ ovvio che i numeri sono piu’ ridotti.

Ai nostri pazienti richiediamo, anche dopo il raggiungimento dell’insulinoindipendenza, il controllo della glicemia.
Non lo si fa piu’ tutti i giorni, non lo si fa piu’ 6 volte al giorno, ma una volta ogni 2 settimane una curva completa per controllare come sta andando la chiediamo.
Cosi’ poi possiamo valutare coi numeri quello che abbiamo raggiunto
L’emoglobina glicata, dopo 2 anni, si mantiene normalmente in un range ottimale (5.8 – 5.9).

Cosa succede se noi riusciamo a mantenere bene la glicemia? Scompaiono le ipoglicemie, migliora la neuropatia, migliora la retinopatia.
Queste sono le complicanze croniche sulle quali per ora abbiamo dei risultati: dico “per ora” perche’ l’osservazione non e’ molto lunga, per cui non possiamo dirvi che, ad esempio, il trapianto di isole e’ in grado di prevenire la nefropatia se non in modo teorico, perche’ abbiamo normalizzato la glicemia, quindi quel soggetto, tra virgolette “non e’ piu’ diabetico”, non gli verra’ la nefropatia diabetica.
Non abbiamo i numeri sufficienti per dirlo, non abbiamo studi che ce l’abbiano dimostrato.
Mentre abbiamo dati ed esami strumentali che ci dicono che la neuropatia e la retinopatia hanno una loro fonte di prevenzione in questo tipo di procedura.

Le complicanze del trapianto: e’ giusto vengano evidenziate perche’ il paziente deve sapere a cosa va incontro.

Queste sono le complicanze della procedura, cioe’ di quella puntura che si fa nel fegato per iniettare le isole:
- un aumento degli enzimi del fegato, che pero’ si risolve spontaneamente nel giro di 3-4 settimane.
- Abbiamo avuto 2 casi (su 50) di trombosi segmentale delle ramificazioni periferiche del fegato, anche queste si sono risolte senza terapia.
- 1 caso (su 50) di fistola artero-venosa e 2 casi (su 50) di sanguinamento intraddominale: si e’ cioe’ formato un ematoma che si e’ poi riassorbito senza alcun tipo di intervento.

Gli effetti collaterali dell’immunosoppressione.
Anche questo e’ molto importante che il paziente lo sappia, perche’ sul quotidiano non facciamo piu’ insulina, abbiamo la glicemia ben compensata, ma dobbiamo continuare a prendere dei farmaci.
Attualmente i farmaci vanno presi tutti i giorni, e finche’ il trapianto funziona.
Anche gli effetti collaterali possono interferire un po’ con la nostra vita quotidiana, e quindi nel momento in cui decidiamo di fare il trapianto, metteremo sul piatto della bilancia se e’ maggiore il rischio di un diabete scompensato o dei farmaci che prendiamo.

Questi gli effetti collaterali piu’ frequenti:
- Ulcere al cavo orale 10/24
- Acne 6/24
- Abbassamento globuli bianchi 10/24
- Dolori articolari 4/24
- Perdita di peso 3/24
- Incremento dei valori dei lipidi plasmatici 3/24
- Insufficienza renale 2/24
- Disturbi gastrointestinali 2/24
- Edemi arti inferiori 2/24
- Assenza del ciclo mestruale 2/24
- Insonnia 2/24
- Miocardite virale 2/24
- Infezione da CMV 1/24

L’immunosoppressione comunque ci porta ad un’alterazione minima del sistema immunitario che puo’ esporre, sul lungo termone, anche ad altri tipi di complicanze.

Passerei a quello che e’ un argomento che probabilmente avete letto sui giornali negli ultimi mesi e che e’ molto affascinante per chi studia in questo campo, e cioe’ focalizzare l’attenzione sui danni dell’immunosoppressione, per ridurli al minimo, fino ad eliminarli completamente: e’ quello il target.
Poter fare un trapianto di isole senza piu’ avere il problema della terapia antirigetto.
Questo vuol dire, in tutto il campo trapiantologico, non solo nelle isole, indurre la tolleranza al trapianto, in modo che l’organismo sia educato a “tollerare” quelle cellule, quegli organi, che arrivano da un soggetto diverso da noi, ma che il nostro organismo non riconosce piu’ come “diverso”: lo riconosce come uguale a se’ stesso e quindi non lo rigetta piu’.
Vuol dire prendere le terapie in maniera diversa.

Che cosa si puo’ fare attualmente?
Ci sono tanti studi sugli animali, che ci interessano relativamente.
Quello che e’ stato iniziato ora e’ stato tentare l’induzione.

Attualmente noi facciamo il trapianto, ma all’inizio continuiamo a fare insulina. Non si diventa subito insulinoindipendenti perche le isole si devono adattare all’interno del fegato.
Quindi, se noi vogliamo indurre la tolleranza al trapianto, all’inizio abbiamo la terapia immunosoppressiva sommata all’insulina; poi il nostro trapianto funzionera’ bene e allora possiamo sospendere l’insulina che non serve piu’ perche’ siamo diventati insulinoindipendenti, e poi, man mano, a trapianto funzionante, senza piu’ insulina, riduciamo la terapia immunosoppressiva, finche’ un giorno la possiamo sospendere completamente e rimanere quindi euglicemici senza insulina e senza terapia immunosoppresiva: questo e’ il target dei nuovi studi.

Avrete sentito parlare di nuovi protocolli: chi naviga in internet li avra’ gia’ visti: uno che e’ stato molto pubblicizzato e’ stato quel trapianto di isole che e’ stato fatto ultimamente a Miami.

Anche noi abbiamo dei protocolli per indurre la tolleranza, dove vengono usati dei farmaci diversi da quelli che abbiamo usato fin’ora, ma per i quali, e’ ancora previsto che la terapia immunosoppressiva venga fatta.
Sono cambiati un pochino i farmaci: alla luce di queste nuove terapie studieremo se sara’ possibile ridurre, minimizzare la terapia immunosoppressiva fino a sospenderla completamente.

A Miami hanno fatto il trapianto di isole associato a quello di cellule staminali.
Qui non dobbiamo incorrere nell’errore che ho visto riportato da molti mass media: le cellule staminali di cui parliamo sono cellule staminali del midollo del donatore e non hanno il compito di produrre insulina, ma di educare il sistema immunitario a tollerare il trapianto di isole.
Quindi lo schema sara’:
- Vengono iniettate le isole e il primo giorno si fa la normale terapia immunosoppressiva.
- Poi si fa, successivamente, l’infusione delle cellule staminali del donatore che vanno a fare una specie di “alleanza” con le cellule staminali del ricevente, fino a che le educano a non riconoscere piu’ le isole date all’inizio come estranee.
- Quindi si prevede la riduzione della terapia immunosoppressiva.

Per ora, solo la riduzione. Vedremo quando pubblicheranno i dati, cosa si potra’ fare, se sospenderla completamente o meno.

Abbiamo visto che ci vogliono circa 10 mila isole pro-chilo per ogni paziente, quindi circa 2 donatori, se non 3, per ogni infusione.
Quindi un’altra linea di ricerca molto attuale e’ quella che cerca una fonte di isole o di cellule che sappiano produrre l’insulina, che non siano i donatori cadavere.
La propensione ulteriore su questa linea di ricerca e’ di usare le cellule staminali del soggetto stesso, di educarle stavolta a produrre l’insulina e poi di ridarle al soggetto che in teoria non dovrebbe piu’ essere diabetico.
Le sorgenti delle cellule staminali possono essere gli embrioni, i feti, il cordone ombelicale e le cellule staminali adulte.
La capacita’ di differenziazione si riduce progressivamente dall’embrione verso le staminali adulte.
Quindi le cellule staminali degli adulti saranno quelle meno attive e meno capaci di trasformarsi in beta cellula per produrre poi insulina.
Vorrei precisare che non e’ ancora stato fatto nessun trapianto di cellule staminali elaborate in laboratorio ed educate a produrre insulina nell’uomo.

Volevo concludure con due note sul lungo termine di quello che e’ il trapianto di isole.
Perche’ le domande che senz’altro ci poniamo sono:
Abbiamo fatto il trapianto di isole, e’ andato bene 3 – 5 anni (quando ci rivedremo tra qualche anno potremo dirvelo con esattezza), ma se non e’ andato bene, cosa faccio? Cosa succede?
Nulla. Torno a fare l’insulina.
In tutti gli anni di sperimentazione sugli animali prima, ma soprattutto sull’uomo, il trapianto di isole non ha mai dato nessun problema di tipo funzionale sul fegato.

Importante invece conoscere le complicanze possibili sul lungo termine della terapia antirigetto.
Se noi andiamo ad agire sul sistema immunitario, possiamo avere un maggior numero di infezioni e un’evoluzione un po’ diversa di alcuni tipi di tumore.
Naturalmente per le infezioni la cosa e’ abbastanza semplice da risolvere con la profilassi, perche’ sono solo alcuni tipi di virus e poche infezioni di alcuni tipi di batteri che possono dare delle complicanze diverse a chi fa la terapia immunosoppressiva, rispetto a chi non la fa, e quindi risolvibili facilmente.
Per quanto riguarda i tumori, teoicamente questo problema esiste: nell’ambito del trapianto di isole non abbiamo registrato nessun caso nei 6 anni di osservazione con quei protocolli di immunosoppressione che abbiamo visto.

La casistica che io vi presento riguarda la casistica dei trapianti di organo solido con un follow-up di almeno 20 anni.
E vedete che la maggior parte dei tumori che si sviluppano in chi fa la terapia immunosoppressiva sono tumori cutanei, fondamentalmente benigni (perche’ sapete che l’unico tumore della cute maligno e’ il melanoma) e per i quali si puo’ operare con una prevenzione che e’ di solito una terapia definitiva. La lesione cutanea va tolta. Va tolta, in realta’ in tutti, in particolare in chi usa la terapia immunosoppressiva perche’ questa non evolva verso l’unico tumore maligno della pelle che puo’ far paura e che e’, appunto, il melanoma.
Gli altri in realta’ sono tipi di tumore che non hanno una percentuale di fattore di rischio di rilievo, superiore alla popolazione generale e quindi, anche qui, come per le infezioni, si deve operare di profilassi.

Concludiamo mettendo sul piatto della bilancia gli effetti positivi del trapianto (controllo metabolico, scomparsa delle ipoglicemie, migliore qualita’ di vita, prevenzione o addirittura miglioramento di alcuni tipi di complicanze) rispetto al problema che ci dobbiamo porre, cioe’ gli effetti collaterali della terapia immunosoppressiva.
Per i casi per i quali c’e’ l’indicazione al trapianto e che abbiamo visto all’inizio, la bilancia pendera’ evidentemente a favore del trapianto, ma non per tutti i casi e’ cosi’.

Ci tengo a ricordare tutti quelli che stanno dietro all’attivita’: c’e’ chi si occupa della clinica, chi si occupa del laboratorio, della radiologia, perche’ e’ importante anche il ruolo del radiologo, che esegue la manovra, e dei chirurghi che ci sono, ma operano nell’ombra. Voi che fate il trapianto di isole non lo vedete, ma ci aiutano per il reperimento degli organi.

Ringrazio il Professor Secchi che ha contribuito in tutti questi anni a portare avanti questa attivita’ al San Raffaele. E grazie a voi.

Passiamo alle domande.

Domanda: viene posta una domanda circa l’influenza della durata della malattia sulla possibilita’ di utilizzare cellule staminali del paziente per “curare il diabete”.

Dr Maffi: La cellula staminale e’ definita totipotente, cioe’ puo’ trasformarsi se giustamente indirizzata verso determinati tipi di attivita’, e uno potrebbe essere quella di produrre l’insulina.
Quindi la durata della malattia non c’entra niente, perche’ la cellula staminale deriva dalle cellule dell’adulto, ad esempio del midollo, e queste sono cellule che vengono riprodotte in continuazione.
Diverso e’ il discorso se noi andiamo a cercare cellule progenitrici delle beta cellule nel pancreas, quelle che non sono evolute dall’embrione per produrre insulina: allora quelle, potremmo pensare, che dopo tanti anni di malattia non esistano piu’, pero’ se noi pensiamo di trasformare una cellula staminale in una beta cellula che produce insulina, la durata di malattia non ha peso.

Domanda: circa il trapianto di Miami, quando sapremo se la persona puo’ smettere di prendere gli immuno? Dicevano dopo un anno...

Prof. Secchi: Dopo un anno si faranno le analisi del sangue che ci diranno se, in qualche modo, si sta sviluppando questa tolleranza e si iniziera’ ad ipotizzare di ridurre la terapia immunosoppressiva. Ridurre.
In che tempi e quindi quanto rapidamente sara’ possibile eliminarla non e’ possibile saperlo ora.
Per questo e’ importante questo tipo di esperimento, perche’ apre delle importantissime prospettive, ma non puo’ essere ancora proposto al paziente con la garanzia che lui non fara’ immunosoppressione.
Perche’ se dopo un anno si scopre che gli esami del sangue non consentono l’eliminazione della terapia immunosoppressiva, il paziente la dovra’ fare per sempre.
Quindi e’ una ricerca che offre queste prospettive, ma e’ molto importante dire con chiarezza che non da la garanzia che quello cui noi speriamo si avveri, arrivera’ sul serio.
Tant’e’ che hanno fatti solo 2 casi negli USA e aspettano di vedere come si evolvono per proporre gli altri.
Non e’ un qualcosa che e’ ancora partito su numeri ampi nell’ipotesi che si realizzi.
Come tutte le ricerche, offre una parte di imprevedibilita’ di fronte a noi: come e’ giusto che sia in tutte le ricerche. Se avessimo la certezza che funzioni lo faremmo quotidianamente sui pazienti.
E come per tutte le ricerche c’e’ una possibilita’ che quella che e’ l’ipotesi non si realizzi.
Questo fa parte del gioco della ricerca.

Dr Maffi: devo dire che questo sara’ un tipo di protocollo – dico quello di Miami – ma noi ne abbiamo iniziato uno farmacologico diverso con lo stesso target: cercare i marker che ci dicano se si sta instaurando la tolleranza al trapianto per poi ridurre fino a sospenderla la terapia immunosoppressiva. Se ci riusciremo, questo sara’ un grande successo nell’ambito del trapianto di isole, ma sara’ anche un grande successo in tutti i tipi di trapianti, perche’ anche negli altri trapianti la terapia immunosoppressiva ha le sue problematiche.
Il vantaggio nei trapianti di isole e’ che se noi “perdiamo le isole”, non succede “una cosa drammatica”: il paziente e’ tornato all’insulina.
Se dovesse succedere in un trapiantato di fegato o di cuore, i problemi sono evidenti!

Prof. Secchi: ripeto, non si tratta di sospensione, ma di riduzione di immunosoppressione.
Il primo step e’, faccio un esempio, da 10 medicine passiamo a 9. Non passiamo da 10 a 0. Tutti noi speriamo che funzioni e teniamo le dita incrociate...

Domanda: gia’ in presenza di proteinuria lei suggerirebbe il trapianto o e’ troppo presto?

Dr Maffi: inizialmente, seguendo il protocollo di Edmonton, se il paziente aveva gia’ una nefropatia diabetica iniziale, veniva esluso perche’ i farmaci erano nefrotossici. Il trapianto lo proteggeva dal diabete e dalla nefropatia diabetica, ma gli davamo un tipo di farmaci che gli procuravano un altro tipo di nefropatia e quindi veniva escluso.
Mentre sul rene sano questo non succede, su un rene gia’ malato puo’ succedere e quindi inizialmente quei pazienti venivano esclusi.
Le dico che non succede piu’ adesso, perche’ e’ cambiata l’associazione dei farmaci.
Chi non ha nefropatia puo’ continuare a fare quei farmaci, chi ha la nefropatia non viene piu’ escluso come avveniva prima, ma puo’ essere incluso dando dei farmaci diversi.

Domanda: nel caso che il trapianto abbia successo, c’e’ la possibilita’ che le cause che hanno portato il diabete ritornino ad agire sul sistema immunitario?

Dr Maffi: Si’, questo si’, perche’ ridiamo l’antigene che ha determinato la malattia.
Il diabete ha 3 cause fondamentali: la predisposizione genetica che da l’autoimmunita’, un fattore ambientale (un virus, l’alimentazione, nel senso di determinate abitudini alimentari), un fattore scatenante.
Quindi, contro che cosa si scatena il sistema immunitario? Contro la beta cellula che produce l’insulina e la distrugge. Quando noi trapiantiamo, ridiamo delle beta cellule che producono insulina, quindi ripresentiamo l’antigene a quel sistema immunitario che ha una predisposizione a distruggerla.
Le casistiche ci dicono che la recidiva e’ possibile, perche’ nei pazienti che trapiantiamo dosiamo sempre gli autoanticorpi che sono la causa della malattia e andiamo a vedere se questi aumentano dopo il trapianto come titolo, se ne vengono prodotti molti di piu’ rispetto a prima e c’e’ una vasta percentuale di pazienti che sviluppa anticorpi dopo il trapianto e lo stesso vale per il trapianto di pancreas. Esiste una percentuale dell’1 – 2 %, quindi molto bassa, di recidiva del diabete sull’organo trapiantato. L’autoimmunita’ si risveglia.
Sembra un po’ una contraddizione, perche’ noi diamo la terapia immunosoppressiva che deprime il sistema immunitario: allora il sistema immunitario e’ depresso verso i virus e non e’ depresso verso l’autoimmunita’ del diabete? Si’, e’ cosi’. I meccanismi dell’autoimmunita’ sono diversi.

Domanda: in questo caso, si puo’ ripetere il trapianto?

Dr Maffi: Si puo’ ripetere: certo che un soggetto che presenta 2 volte l’attivazione del sistema immunitario verso la beta cellula.... andare a farlo una terza volta sembra un po’ una battaglia contro i mulini a vento.... anche se l’evoluzione della terapia immunosoppressiva potrebbe portarci anche a poterlo ripetere.
I trials che sono stati iniziati alcuni anni fa’, e che continuano anche adesso, sulla prevenzione primaria del diabete (cioe’ quando fanno la diagnosi di diabete prima ancora che ci sia la malattia, nei soggetti familiari di diabetici che sviluppano anticorpi) utilizzano gli stessi farmaci che noi usiamo nei trapianti, per inibire il sistema immunitario.
Vedremo che risultati ci saranno.

Domanda: nonostante la bilancia penda decisamente a favore del trapianto, rispetto ai rischi, vedo che comunque i trapianti sono molto pochi: perche’? Mancanza di isole?

Dr Maffi: Le motivazioni sono due.
I criteri di inclusione sono abbastanza restrittivi. La bilancia che avete visto e che pende a favore del trapianto di isole, pende da quella parte per i pazienti per i quali c’e’ l’indicazione al trapianto, non per tutti i diabetici!
L’indicazione e’ abbastanza restrittiva.
Chi va bene con l’insulina, non ha bisogno di trapianto.
Ha bisogno di un trapianto chi con l’insulina non e’ compensato e, come dicevo, non puo’ svolgere la sua vita normale.
Dall’altro lato c’e’ la difficolta’ ad ottenere dei preparati qualitativamente e quantitativamente ottimali per avere tutte le garanzie che il trapianto funzioni.

Prof. Secchi: un altro dei limiti per i trapianti di isole sono i costi. Siccome la performance dell’isolamento non e’ un pancreas per un trapianto, ma per arrivare ad avere un preparato trapiantabile a volte dobbiamo isolare anche 3 o 4 pancreas, e a volte questi non generano niente e dobbiamo mettere nel cestino il prodotto finale....comunque questa procedura ha un costo che varia tra i 5 e i 10 mila euro per singolo evento, senza contare il costo del personale e per investimenti sugli strumenti.
E’ una procedura che il Sistema Sanitario non riconosce ancora con una sua codifica e quindi non e’ rimborsabile.
L’avere finanziamenti sufficienti per implementare i numeri e’ anche questo un fattore limitante.
Apro una parentesi: come sapete quest’anno e’ consentito con la dichiarazione dei redditi destinare il 5 per 1000 alla ricerca: trovate qui un modo indiretto per aiutare questa via.

Domanda: il pancreas del maiale e’ compatibile?

Dr Maffi: il pancreas del maiale e’ stato usato nell’uomo (xenotrapianto) per ora non con successo. E’ una delle fonti alternative, che si stanno studiando. Li’ c’e’ tutto un problema non solo della funzione del trapianto, ma anche della trasmissione delle malattie dal maiale all’uomo.

Domande: le cellule staminali del protocollo di Miami devono essere prelevate dallo stesso donatore?

Dr Maffi: Si, le staminali vengono prelevate dallo stesso donatore delle isole.

Domanda: In che modo una cellula staminale, concretamente, puo’ aiutare il corpo a non rigettare?

Dr Maffi: Si fa una terapia, insieme all’infusione, di cellule staminali in modo tale che vengano, diciamo, ridotte al minimo, quelle cellule che produce il midollo contro il rigetto e vengono poi sostituite nel tessuto, che va poi a produzione di linfociti, globuli bianchi, ecc da quelle del donatore. E quindi non le riconosce piu’.
Si cerca di eliminare con i farmaci quelle che “aggrediscono” e di sostituirle con quelle del donatore.

Domanda: il protocollo di Palermo e’ diverso dal vostro?

Dr Maffi: la procedura di trapianto no, in tutto il mondo si fa cosi’.
Per quanto riguarda la terapia farmacologica, i centri che la fanno, o che la faranno, come Palermo, seguono lineee un po’ diverse, anche se, tutto sommato i farmaci che girano sostanzialmente sono 3 o 4, associati in maniera diversa.

Prof. Secchi: Bene, grazie dr Maffi.
Ed ora, dulcis in fundo, la dr Lattanzio, la nostra grande oftalmologa cui ci appoggiamo sistematicamente e dalla quale abbiamo sempre risposte, ci presentera’ la retinopatia diabetica.

(manca la registrazione del prezioso ed interessantissimo intervento della dr Lattanzio, apprezzatissimo da tutto il pubblico)

 

a cura di Daniela D'Onofrio