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Ruolo del C-Peptide nella patogenesi della nefropatia diabetica PDF Stampa E-mail
Giovedì 07 Ottobre 2010 15:51

Introduzione

Il C-peptide è una proteina con caratteristiche peculiari, secreta dal pancreas in modo equimolare con l’insulina, al contrario di quest’ultima non viene metabolizzata a livello epatico, ma viene escreta per via renale. Fin dalla scoperta dell’insulina, il C-peptide è sempre stato considerato una molecola fondamentale per la corretta sintesi dell’insulina stessa, ma senza nessuna funzione biologica una volta immessa nel circolo sanguigno. Da alcuni anni però una serie di studi ha messo in dubbio questa asserzione suggerendo che il C-peptide sia un ormone indipendente dall’insulina con una propria funzione biologica. 

L’ipotesi che viene avanzata attualmente è che il C-peptide, modulando vie intracellulari non ancora completamente identificate, abbia un’azione protettiva nei confronti delle complicanze del diabete. Sebbene questa ipotesi non sia accettata da tutti i ricercatori, vi è oggi un diffuso consenso sul fatto che il C-peptide abbia comunque un’attività biologica specifica. Scopo di questa rassegna è quello di riassumere le evidenze che dimostrano le attività biologiche del C-peptide e discutere gli argomenti a favore o contro l’ipotesi che il C-peptide possa effettivamente proteggere dalla comparsa di nefropatia diabetica.

 

Diabete Mellito

Il diabete mellito comprende un gruppo di disturbi metabolici comuni che si manifestano con un aumento della concentrazione plasmatica del glucosio. A seconda dell’eziologia, i fattori che contribuiscono all’iperglicemia possono comprendere una ridotta secrezione di insulina, una riduzione dell’utilizzo del glucosio da parte degli organi periferici e un incremento della produzione di glucosio. L’alterazione metabolica associata al diabete mellito causa modificazioni fisiopatologiche secondarie in molteplici apparati con conseguenze anche molto gravi per l’individuo affet-to. Alcune forme di diabete mellito sono caratterizzate da una completa carenza di insulina o da un difetto genetico che determina un’insufficiente secrezione insulinica, mentre altre forme presentano un’insulino- resistenza quale eziologia sottostante.

 

Diabete mellito tipo 1 è il risultato dell’effetto sinergico di fattori genetici, ambientali e immunologici che si conclude con la distruzione delle cellule β pancreatiche (1). Gli individui con suscettibilità genetica hanno una normale massa di cellule β alla nascita, ma ini- ziano a perderle in seguito ad un processo distruttivo immunologico che avviene nell’arco di mesi o anni; si pensa che questo processo autoimmune sia innescato da uno stimolo infettivo o ambientale e sia sostenuto da una reazione autoimmune contro uno o più antigeni specifici della β cellula. La massa di β cellule comincia quindi a ridursi e la secrezione di insulina diminuisce progressivamente. Le manifestazioni cliniche del diabete non si evidenziano fino a che la maggioranza delle cellule β non venga distrutta. La secrezione di C-peptide in caso di diabete di tipo 1 declina in parallelo con quella dell’insulina e si avvicina rapidamente allo zero. Visto che questi pazienti vengono trattati con iniezioni sottocutanee di insulina, la simultanea misurazione del C-peptide plasmatico viene spesso effettuata a scopo clinico per valutare quale sia la produzione residua di insulina endogena.

 

Diabete mellito tipo 2 è un evento patologico eterogeneo, con un’eziologia complessa, che si sviluppa in risposta a influenze genetiche e ambientali; il fattore chiave dello sviluppo del diabete in questo caso è costituito dalla resistenza periferica all’insulina che spesso si accoppia ad una alterata secrezione insulinica (2).

La resistenza periferica all’insulina è caratterizzata da una ridotta capacità dell’insulina di agire efficacemente sui tessuti bersaglio periferici; tale resistenza è relativa, poiché livelli sovra-fisiologici di insulinemia sono in grado, almeno fino ad un certo punto, di normalizzare la glicemia. La resistenza all’azione insulinica altera l’utilizzo del glucosio da parte dei tessuti insulino-sensibili e aumenta la produzione epatica di glucosio: entrambi gli effetti contribuiscono all’iperglicemia del diabete. La secrezione insulinica aumenta in risposta alla resistenza insulinica, al fine di conservare la normale tolleranza glucidica. Anche in questo caso la secrezione di C-peptide segue quella dell’insulina ed il paziente affetto da diabete di tipo 2 accoppia una iperinsulinemia ad una “normo o iperC-peptidemia”.

 

 

Nefropatia diabetica

Fra le complicanze a lungo termine del diabete mellito, la nefropatia diabetica è quella con il più alto costo umano, sociale ed economico (3-5). Questa complicanza colpisce circa un terzo dei pazienti diabetici ed è attualmente il più forte fattore predittivo di insufficienza renale, morte prematura e patologia cardiovascolare nel diabete di tipo 1 (6). Morfologicamente, la nefropatia diabetica è caratterizzata da una espansione mesangiale progressiva che segue l’accumulo di matrice extracellulare nella membrana basale glomerulare e tubulare (7-9).

 

La storia naturale della nefropatia diabetica è caratterizzata da una serie di eventi ben definiti: nei primi anni dopo l’insorgenza del diabete compaiono infatti iperfiltrazione glomerulare e ipertrofia renale. Dopo 5-10 anni di diabete, circa il 30-40% dei pazienti inizia ad eliminare piccole quantità di albumina con le urine (microalbuminuria, 20-200 microgr/min), fase che definisce la nefropatia incipiente, indice molto importante di progressione verso la proteinuria franca (macroalbuminuria, >200 microgr/min). Una volta instauratasi una franca proteinuria, vi è poi un declino progressivo del filtrato glomerulare che conduce all’insufficienza renale terminale nell’arco di pochi anni. Anche se, almeno in fase iniziale, le modificazioni patologiche e le anomalie dell’escrezione urinaria di albumina sono reversibili con la normalizzazione della glicemia; una volta che la microalbuminuria diventa stabile, le alterazioni patologiche diventano invece molto difficili da controllare.

Come nel caso delle altre complicanze microvascolari, la patogenesi della nefropatia diabetica è correlata all’iperglicemia. I meccanismi attraverso i quali l’iperglicemia determina insufficienza renale sono molteplici: a) modulazione dell’attività di fattori solubili (fattori di crescita, angiotensina II, endotelina, AGE); b) alterazioni emodinamiche del microcircolo renale (iperfiltrazione glomerulare, aumentata pressione capillare glomerulare); c) modificazioni strutturali del glomerulo (aumento della matrice extracellulare, ispessimento della membrana basale, espansione mesangiale, fibrosi) (10, 11). Nonostante sia evidente che l’iperglicemia sia necessaria alla comparsa di nefropatia diabetica (non esistono casi di nefropatia diabetica in soggetti non diabetici) è altrettanto evidente che da sola non è sufficiente. Il fatto che solo un numero limitato di pazienti affetti da diabete (30-40% del totale) sviluppi la complicanza suggerisce, infatti, che ci siano altri fattori coinvolti. A questo proposito sia fattori genetici che fattori ambientali sono stati indicati come possibili cofattori dell’iperglicemia nella patogenesi della nefropatia diabetica.

Sebbene si ritenga che la storia naturale della nefropatia diabetica sia destinata a finire in modo irreversibile con una sclerosi glomerulare generalizzata e conseguente insufficienza renale terminale (9), un importante studio ha dimostrato che il trapianto di pancreas isolato può, dopo un certo numero di anni, indurre regressione delle lesioni renali dovute a nefropatia diabetica nell’uomo (12).

A tutt’oggi non è chiaro se la prolungata normoglicemia che si ottiene dopo un trapianto di pancreas possa da sola indurre la regressione della nefropatia diabetica (13). Sebbene il Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) abbia dimostrato che il miglioramento del quadro glicometabolico ottenuto mediante trattamento insulinico intensivo riduca sia il rischio di sviluppare nefropatia diabetica che la velocità di progressione di una nefropatia diabetica già in essere, questo stesso studio non è riuscito però a dimostrare che il trattamento insulinico intensivo sia in grado di indurre remissione della nefropatia diabetica (14, 15).

Un’importante differenza tra trattamento insulinico intensivo e trapianto di pancreas è che quest’ultimo non solo normalizza i livelli plasmatici di insulina, ma reintegra anche la concentrazione fisiologica di C- peptide. Solo negli ultimi anni sono iniziati studi specifici volti a chiarire la fisiologia del C-peptide ed il suo ruolo nella patogenesi della nefropatia diabetica (16, 17).

 

Fisiologia del C-Peptide

Durante la biosintesi dell’insulina, il C-peptide (connecting peptide) viene scisso dalla proinsulina, depositato in granuli secretori e rilasciato nel circolo sanguigno in concentrazioni equimolari a quelle dell’insulina stessa (Fig. 1). Il C-peptide ha un ruolo essenziale nella sintesi dell’insulina, lega, infatti, e stabilizza tra loro la catena A e la catena B, permettendone così il corretto ripiegamento e la formazione dei legami sulfidrici (16). Il suo rilascio nel sangue lo rende un utile indicatore dell’effettiva secrezione pancreatica di insulina perché, diversamente da quest’ultima, è sottoposto ad un trascurabile metabolismo di primo passaggio epatico. La variabilità strutturale del C-peptide tra le diverse specie ha condotto fin dalla sua scoperta alla conclusione che questa molecola non possegga effetti biolo- gici e che non abbia altro ruolo al di fuori di quello svolto nella biosintesi dell’insulina. Negli ultimi anni, una serie di studi ha invece dimostrato legami specifici del C-peptide alle membrane cellulari ed un suo potenziale ruolo protettivo nei confronti dello sviluppo delle complicanze del diabete, suggerendone così un ruolo attivo ormone-simile. Rigler et al. (18), hanno in particolare approfondito il legame del C-peptide alle membrane cellulari utilizzando metodiche spettroscopiche che hanno permesso di confermare l’interazione fra C-peptide e mem- brana plasmatica. Questo studio ha dimostrato per la prima volta l’esistenza sulla membrana plasmatica di un recettore specifico per la regione C-terminale del C-peptide accoppiato ad una G-protein. Il legame del C-peptide al suo recettore è completamente saturato a concentrazioni fisiologiche (0.9 nmol/L). Nei soggetti non diabetici il recettore sarebbe quindi già totalmen- te attivato e questo spiegherebbe il mancato effetto del C-peptide esogeno una volta somministrato a sog- getti sani.

 

C-Peptide e nefropatia diabetica

L’iperglicemia è senza dubbio uno dei fattori principali nella patogenesi della nefropatia diabetica, ma da sola non è sufficiente a spiegarne l’insorgenza. È noto, infatti, ormai da tempo che, nonostante una te- rapia insulinica intensiva ed un ottimale controllo gli- cemico, un numero significativo di pazienti sviluppa nefropatia, suggerendo che altri fattori possano contribuire alla sua patogenesi. L’immediata conseguenza della comparsa di diabete di tipo 1 è una significativa riduzione della secrezione di insulina e C-peptide da parte del pancreas. In questo caso il paziente viene immediatamente trattato con insulina, mentre la reintegrazione del C-peptide non è prevista dagli attuali protocolli terapeutici. Potrebbe pertanto esse- re presa in considerazione la possibilità che l’assenza di C-peptide nel paziente diabetico di tipo 1 possa rappresentare un fattore predisponente lo sviluppo di nefropatia diabetica. Sebbene sia stato considerato per molto tempo una sostanza senza alcuna funzione biologica, da alcuni anni il C-peptide è invece ritenuto a tutti gli effetti un ormone indipendente dall’insulina, con un recettore specifico che, sebbene non ancora identificato, dovrebbe essere accoppiato a una G- protein (19, 20).

Studi recenti suggeriscono che il C-peptide potrebbe avere un ruolo protettivo nei riguardi dello sviluppo di complicanze del diabete (21-23), sia nell’animale che nell’uomo. A supporto di questa ipotesi vi è anche il fatto che nel diabete di tipo 1 il trapianto di pancreas con conseguente ristabilimento dei livelli fisiologici di insulina e C-peptide si associa alla regressione delle lesioni renali preesistenti (12).

Il meccanismo d’azione attraverso il quale il C-peptide svolge la sua azione protettiva nei confronti dello sviluppo di nefropatia diabetica non è stato ancora del tutto compreso.

Nel diabete è stata dimostrata una diffusa riduzione dell’attività della pompa Na/K-ATPasi e questo fenomeno è stato confermato anche a livello renale (24). Il C-peptide viceversa esercita un effetto stimolatorio, concentrazione-dipendente, sull’attività di tale pompa a livello glomerulare e tubulare (25). In parallelo, la dimostrata attività stimolatoria esercitata dal C-peptide sulla ossido nitrico-sintetasi endoteliale (26), potrebbe modificare in senso renoprotettivo la emodinamica intraglomerulare.

Con l’obiettivo di indagare gli effetti del C-peptide sulle alterazioni renali indotte dal diabete, è stato di recente condotto uno studio sul volume glomerulare in un modello animale di diabete (27). In questo studio sono stati studiati tre gruppi di animali: un gruppo di ratti normoglicemici, un gruppo di ratti affetti da diabete sperimentale e trattati con placebo ed un gruppo di ratti affetti da diabete sperimentale e trattati con C-peptide. Dopo 8 settimane di trattamento, il gruppo trattato con placebo presentava un volume glomerulare maggiore del 33% rispetto ai ratti trattati con C- peptide, ed un’espansione mesangiale maggiore del 46% ed era in pratica impossibile distinguere per i parametri sopra riportati il gruppo dei ratti diabetici trattati con C-peptide dal gruppo dei ratti normoglicemici.

Ulteriori evidenze, derivate da studi condotti su modelli animali di diabete, mostrano come la somministrazione di C-peptide sia associata ad una riduzione della escrezione urinaria di albumina. È possibile, i fatti, che il C-peptide possa esercitare un effetto diretto sulla filtrazione glomerulare di albumina, agendo diret- tamente sulla pressione intraglomerulare o modulando la permselettività dei capillari glomerulari (28). Si può ipotizzare quindi che il C-peptide abbia il potenziale di influenzare la permeabilità ed il flusso sanguigno re- gionale con il risultato di migliorare la funzione renale nell’animale diabetico. In un ulteriore studio condotto su ratti affetti da diabete sperimentale, gli Autori hanno concluso che dosi fisiologiche di C-peptide prevengono non solo lo sviluppo di ipertrofia glomerulare come descritto precedentemente, ma anche la comparsa di albuminuria e di iperfiltrazione glomerulare, ristabilendo così la riserva funzionale renale (29).

Gli studi sull’effetto del C-peptide sulla patogenesi della nefropatia diabetica nell’uomo sono per ora pochi e di piccole dimensioni. L’effetto a breve termine della somministrazione di C-peptide sulla funzione re- nale è stata studiata in un gruppo di giovani pazienti affetti da diabete di tipo 1 senza segni di malattia renale: l’infusione di C-peptide ha indotto una riduzione del 7% del filtrato glomerulare (l’iperfiltrazione renale è una delle caratteristiche delle prime fasi del diabete di tipo 1), un lieve aumento del flusso plasmatico ed una riduzione della frazione di filtrazione del 19% (30). Sulla base di questi risultati il C-peptide sembrerebbe avere quindi un ruolo modulatorio sia sulla permeabilità glomerulare che sulla emodinamica intraglomerulare, avendo come potenziale effetto benefico una riduzione delle escrezione urinaria di albumina. È anche possibile che il C-peptide possa esercitare un’azione sulla escrezione urinaria di albumina attraverso un’azione diretta sulla nefrina, una proteina podocitaria di adesione responsabile del mantenimento dell’integrità della barriera di filtrazio- ne glomerulare (31).

Johansson et al. (23), hanno di recente condotto uno studio per valutare se il trattamento combinato di C- peptide ed insulina possa ridurre il livello di microalbuminuria in pazienti affetti da diabete di tipo 1 e nefropatia incipiente: 21 pazienti normotesi con micro- albuminuria sono stati osservati per 6 mesi e trattati, alternativamente, 3 mesi con insulina + placebo e 3 mesi con insulina + C-peptide. I dati ottenuti hanno dimostrato che, durante il periodo di trattamento con il C-peptide, si è verificata una riduzione dell’escrezio- ne di albumina urinaria approssimativamente intorno al 40%, viceversa, l’albuminuria tendeva a crescere durante il periodo di trattamento con placebo, confermando la specificità dell’effetto benefico del C-peptide.

In linea con gli studi riportati in precedenza, alcuni anni fa il nostro gruppo ha dimostrato che il rapporto C-peptide/creatinina nel plasma di soggetti affetti da diabete di tipo 1 e nefropatia, era ridotto se paragonato a quello misurato nei pazienti diabetici con funzione renale nella norma nonostante una simile durata di diabete (32). Con uno studio successivo abbiamo poi dimostrato che una ridotta concentrazione plasmatica di C-peptide precede lo sviluppo di microalbuminuria in pazienti affetti da diabete di tipo 1 (33).

Nonostante gli studi descritti precedentemente con- fermino l’effetto benefico del C-peptide, a tutt’oggi resta da chiarire in modo univoco attraverso quali meccanismi questa molecola eserciti il suo effetto nefroprotettivo nell’uomo. Un argomento che appare evidente a questo proposito è che nonostante il fatto che i pazienti affetti da diabete di tipo 2 abbiano una concentrazione plasmatica di C-peptide spesso paragonabile, se non addirittura aumentata rispetto ai soggetti non diabetici, sono comunque a rischio di sviluppare nefropatia diabetica. Per spiegare questo fatto si sono avanzate tre ipotesi, la prima è che i pazienti affetti da diabete di tipo 2 abbiano accanto a una ben nota forma di insulinoresistenza anche una certa resistenza all’azione del C-peptide che quindi, in questi pazienti, ha difficoltà ad agire nonostante sia presente in quantità normali o addirittura super-fisiolo- giche. La seconda è che il C-peptide sia solo uno dei diversi fattori predisponenti lo sviluppo di nefropatia diabetica e che nei pazienti affetti da diabete di tipo 2 la nefropatia si sviluppi nonostante la presenza di C- peptide, questa ipotesi è in parte confermata dal fatto che percentualmente la nefropatia diabetica è più frequente nei pazienti affetti da diabete di tipo 1 che in quelli affetti da tipo 2. Terza ed ultima ipotesi è che l’effetto benefico del C-peptide si manifesti solo aconcentrazioni plasmatiche fisiologiche e che, in caso si salga al di sopra di tale limite, come spesso accade nel diabete di tipo 2, cessino gli effetti benefici e prevalgano gli effetti tossici e gli effetti collaterali (vedi sotto).

Come descritto sopra, nel modello animale l’attività della pompa del sodio è ridotta in seguito all’ipergli- cemia ed il C-peptide la riporta alla normalità (Fig. 3) (24, 25). L’attivazione della pompa del sodio da parte del C-peptide è stata dimostrata anche nell’uomo (34), ma non è ancora certo che nell’uomo l’effetto benefico del C-peptide sia dovuto a questo meccanismo, dato che l’attività della pompa del sodio non sembra essere ridotta nei pazienti affetti da nefropatia diabetica (35). A questo proposito, il nostro gruppo ha di recente dimostrato che il C-peptide è in grado, in fibroblasti cutanei ed in cellule mesangiali umane, di attivare un recettore della vasopressina, il VACM-1 (Vasopressin- Activated Calcium-Mobilizing Receptor-1) (36). Questo recettore potrebbe essere, almeno in teoria, di particolare interesse nella patogenesi della nefropatia diabetica, sia perché è in grado di modulare l’attività della cascata delle MAP chinasi, una via intracellulare che a sua volta controlla funzioni cellulari quali la velocità di proliferazione cellulare e lo scambio sodio- idrogeno che sono entrambe attivate nei pazienti con nefropatia diabetica (37), ma anche perché VACM-1 svolge la sua attività mediante il processo dell’ubiqui- tinizzazione, è cioè coinvolto nel processo che regola l’emivita delle proteine, altro meccanismo probabil- mente coinvolto nello sviluppo delle complicanze del diabete (5, 38).

 

 

Potenziale ruolo terapeutico del C-Peptide

Mentre il potenziale terapeutico dell’insulina è apparso fin dalla sua scoperta estremamente rilevante e di conseguenza il passaggio dalla fase sperimentale all’applicazione sull’uomo è stata questione di pochissimo tempo, nel caso del C-peptide la situazione è tutt’ora, molti anni dopo la sua scoperta, ancora confusa. Almeno teoricamente il concetto di som- ministrare il C-peptide a pazienti affetti da diabete di tipo 1 a partire da fiale che, oltre a contenere insulina contengano una quantità equimolare di C- peptide, sembrerebbe una pratica senza apparenti controindicazioni anche tenendo conto del fatto che il C-peptide è presente vita natural durante in tutte le persone che non siano affette da questa forma di diabete. Un primo ostacolo è però rappresentato dal fatto che alcuni anni fa si era testata la possibilità di somministrare direttamente la proinsulina (contenente sia insulina che C-peptide) ai pazienti diabetici, ma la sperimentazione era stata sospesa quando fu dimostrata la aterogenicità di questa sostanza (39). La possibilità che insulina e C-peptide, una volta immes- si nella stessa fiala possano riaggregarsi a formare proinsulina appare piuttosto remota, ma comunque non trascurabile, al punto che per ovviare al proble- ma si è proposto che i pazienti dovrebbero iniettarsi separatamente insulina e C-peptide, raddoppiando sostanzialmente il numero di iniezioni giornaliere. Un altro punto che complica la terapia reintegrativa del C-peptide è legato al fatto che questa molecola ha un catabolismo indipendente da quello dell’insulina.

L’insulina viene sostanzialmente eliminata per via epatica, mentre il C-peptide viene escreto per via urinaria. In condizioni normali il pancreas immette insulina e C-peptide direttamente nel fegato attraverso la vena porta e buona parte dell’insulina viene qui trattenuta, mentre il C-peptide va in circolo senza subire ulteriori riduzioni. Nel caso invece in cui il paziente si iniettasse per via sottocutanea una quantità equimolare di insulina e C-peptide, il passaggio epatico sarebbe molto ritardato e diluito nel tempo e quindi, rispetto alla situazione normale, si avrebbe uno sbilanciamento del rapporto insulina/ C-peptide. Un altro punto apparentemente banale, ma che ha viceversa una grossa importanza è legato al fatto che il paziente diabetico è in grado di gestire in modo relativamente semplice la somministrazione giornaliera di insulina sia perché percepisce l’eccesso di insulinizzazione sotto forma di ipoglicemia, sia perché può misurare la propria glicemia ogni volta che lo ritenga opportuno con strumenti adeguati. Tutto questo non è viceversa possibile con il C-peptide che, in caso di alterata concentrazione plasmatica non provoca nessuna sintomatologia specifica, e che non ha nessun tipo di effetto su parametri clinici facilmente misurabili (come la glicemia nel caso dell’insulina). In realtà si potrebbe anche pensare che non avendo effetti clinici immediatamente rilevabili dopo la somministrazione, il C-peptide possa essere con- siderato come una sostanza con pochi o nulli effetti collaterali. In realtà studi recenti hanno dimostrato che il C-peptide, soprattutto ad alte concentrazioni, avrebbe effetti tossici piuttosto importanti. Se questo, da un lato, rafforza il concetto che il C-peptide deve essere considerato un ormone a tutti gli effetti, dall’altro aggiunge un altro ostacolo al suo impiego nella pratica clinica. I potenziali effetti collaterali finora riscontrati sono:

Effetti aterogeni del C-peptide: Come tutti i principi attivi, anche il C-peptide potrebbe avere effetti tossici al di sopra di una determinata concentrazione plasmatica.

Pazienti affetti da insulinoresistenza e/o diabete mellito di tipo 2 mostrano un’aumentata tendenza a sviluppare diffuse ed estese lesioni aterosclerotiche. Con l’aggravarsi dell’insulinoresistenza, i pazienti presentano elevati livelli di insulina che è stato ipotizzato possano promuovere lo sviluppo delle lesioni, inducendo la proliferazione delle cellule muscolari lisce della tonaca media (40). Il ruolo dell’insulina risulta però poco chiaro, infatti alcuni Autori ne hanno dimostrato proprietà anti-infiammatorie e anti-aterogeniche (41).

Recenti dati suggeriscono che anche il C-peptide possa giocare un ruolo causale nelle fasi iniziali dell’aterogenesi. Rilievi immunoistochimici hanno dimostrato, a livello della placca in formazione, la presenza di depositi di C-peptide, soprattutto in corrispondenza dello spazio sub-endoteliale e della tonaca intima; tali depositi non sono stati trovati, invece, in placche di pazienti non diabetici (42). Il C-peptide colocalizza inoltre con monociti e macrofagi a livello di arterie di soggetti diabetici (43). Allo stesso modo, ulteriori ana- lisi immunoistochimiche hanno dimostrato la colocalizzazione di linfociti CD4+ e C-peptide (44). Di qui, è stato ipotizzato che il C-peptide, una volta depositato a livello della parete vasale nello spazio sub-endoteliale, possa agire come chemoattrattore, facilitando il reclutamento e la migrazione dei monociti nella paretevasale (45). Il C-peptide, inoltre, aumenta l’espressione del CD36, un recettore che permette l’assorbimento nella placca aterosclerotica delle LDL ossidate; questi dati suggeriscono che il C-peptide possa promuovere la differenziazione dei monociti/macrofagi in cellule favorenti la formazione della placca stessa (46). In alcuni soggetti diabetici, la deposizione di C-peptide è stata trovata a livello della tonaca media della placca aterosclerotica in fase iniziale, in stretta interazione con le cellule muscolari lisce (45).

Effetti cancerogeni del C-peptide: Studi recenti hanno dimostrato che concentrazioni plasmatiche di C-peptide al di sopra della norma potrebbero essere associate ad un aumentato rischio di sviluppare alcuni tipi di cancro.

Un ampio studio multicentrico dell’European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC), ha dimostrato che elevati livelli serici di C- peptide sono associati con un rischio aumentato di sviluppare cancro al colon-retto (47) e cancro alla mammella (48). Se la causa di questo fenomeno sia effettivamente il C-peptide o se invece il vero mecca- nismo sia legato alla promozione della proliferazione cellulare da parte dell’insulina (prodotta in quantità equimolare al C-peptide) dovrà essere dimostrato da ulteriori studi.

 

Conclusione

Gli studi condotti in questi ultimi anni hanno dimostrato in modo chiaro come il C-peptide sia da considerarsi un ormone a tutti gli effetti, indipendente dall’insulina e con una serie di effetti biologici che si stanno progressivamente chiarendo. Quello invece che non è ancora del tutto chiaro è se il C-peptide svolga effettivamente un ruolo protettivo nei confronti della nefropatia diabetica. Gli studi svolti finora nel modello animale farebbero propendere per un chiaro effetto nefroprotettivo del C-peptide e suggerirebbero, così come si fa abitualmente con l’insulina, di infonderlo nei pazienti affetti da diabete di tipo 1. Il fatto però che i pazienti affetti da diabete di tipo 2 sviluppino nefropatia diabetica nonostante elevate concentrazioni plasmatiche di C-peptide e la recente identificazione di possibili effetti collaterali legati specificamente al C- peptide, suggeriscono una certa cautela prima di impiegarlo nella pratica clinica. Uno studio multicentrico dove vengano valutati sia la capacità del C-peptide di prevenire e curare la nefropatia diabetica sia i possibili effetti collaterali appare oggi più che mai necessario per chiarire definitivamente le reali potenzialità di questa molecola.

 

di Valentina Martina (1), Anna Maestroni (2), Silvia Maestroni (2), Gianpaolo Zerbini (2)

1 Unità Operativa di Nefrologia e Dialisi, Ospedale "San Carlo", Scuola di Specializzazione di Nefrologia, Università degli Studi, Milano

2 Unità Complicanze del Diabete, Divisione di Scienze Metaboliche e Cardiovascolari, Istituto Scientifico "San Raffaele", Milano

 

 

 

Ringraziamenti

Si ringrazia la Sig.ra Daniela Gabellini per l’impeccabile assistenza tecnica.

 

 

Dichiarazione di conflitto di interessi

Gli Autori dichiarano di non avere conflitto di interessi.

 

 

 

 

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Giornale Italiano di Nefrologia / Anno 27 n. 3, 2010/ P.P. 240-248