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Nuovo anti-TGF-beta 1 non frena la progressione della nefropatia diabetica avanzata PDF Stampa E-mail
Venerdì 19 Dicembre 2014 07:51

Un nuovo anticorpo sperimentale, noto per ora con la sigla LY2382770, si è dimostrato sicuro e ben tollerato, ma non è riuscito a rallentare la progressione della malattia nei pazienti con nefropatia diabetica avanzata in uno studio di fase II di dose-ranging, presentato di recente alla Kidney Week di Philadelphia.

Per questo motivo, lo studio, randomizzato e in doppio cieco, è stato interrotto con 4 mesi di anticipo per inutilità sul piano dell’efficacia, ha riferito James R. Voelker, di Eli Lilly (azienda che sta sviluppando l’anticorpo).

Lo studio ha coinvolto 416 pazienti con diabete di tipo 1 o di tipo 2 e con nefropatia diabetica avanzata, a rischio di rapida progressione della malattia. I partecipanti sono stati trattati con un placebo o con varie dosi dell’anticorpo sperimentale, somministrato per via sottocutanea.

Il trattamento con l’anticorpo, qualunque sia stato il dosaggio, non è risultato significativamente più efficace del placebo sul fronte dell’outcome primario, rappresentato dalla variazione media della creatinina sierica, che è passata da 2,22 a 2,48 mg/dl nel gruppo placebo e da 2,15 a 2,49 mg/dl nel gruppo in trattamento attivo trattato con 2 mg/mese, da 2,13 a 2,49 mg/dl in quello trattato con 10 mg/mese e da 2,15 a 2,50 mg/dl  in quello trattato con 50 mg/mese. 

I partecipanti erano pazienti adulti di età non inferiore a 25 anni, con un’età media di 62,2 anni, una creatinina sierica di 1,3-3,3 mg/dl per le donne e 1,5-3,5 mg/dl per gli uomini, una velocità di filtrazione glomerulare stimata di 20-60 ml/min/1,73 m2 e un rapporto proteine urinarie/creatinina nelle 24 ore di almeno 800 mg/g. I gruppi erano simili quanto a dati demografici e caratteristiche di base; la maggior parte (il 75%) erano uomini con diabete di tipo 2 (il 90%). Tutti erano in terapia stabile con un inibitore del sistema renina-angiotensina.

L'intento degli sperimentatori, ha spiegato, era selezionare una popolazione a rischio di progressione abbastanza rapida della malattia nel corso dello studio per consentire di evidenziare un effetto del trattamento.

"La nefropatia diabetica è una malattia caratterizzata da bisogni non soddisfatti significativi, in quanto è la principale causa di insufficienza renale terminale in gran parte del mondo. Perciò è urgente identificare trattamenti nuovi e più efficaci rispetto a quelli attualmente disponibili" ha detto il ricercatore.

L’ipearattività del TGF-beta è stata chiamata in causa come fattore patogeno chiave nella nefropatia diabetica, ed è stato dimostrato precedentemente che un anticorpo monoclonale umanizzato specifico per il TGF-beta 1- è efficace quanto un anticorpo diretto contro tutti e tre le isoforme del TGF-beta.

"Nei test preclinici tossicologici sull’animale, l'inibizione specifica dell’isoforma beta 1 si è dimostrata molto più tollerata rispetto a quella di tutte e tre le isoforme di TGF-beta, che sono espresse e regolate in modo diverso l’una dall’altra, ma agiscono tutte attraverso lo stesso complesso recettoriale" ha aggiunto Voelker, sottolineando che, sulla base di questi e altri dati, si è ipotizzato che una modulazione dell’attività eccessiva dell’isoforma beta 1 con l’anticorpo sperimentale avrebbe rallentato in modo sicuro la progressione della nefropatia nei pazienti diabetici in terapia con RAS-inibitori.

Durante lo studio non è emerso nessun problema di sicurezza, ma nelle fasi finali il comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati ha raccomandato di effettuare un'analisi sull’utilità del trial, analisi il cui risultato ha portato alla sospensione prematura del trial.

"Purtroppo non sono emerse evidenze in nessuno dei bracci dello studio di un rallentamento dell’aumento della creatinina sierica" ha detto Voelker, aggiungendo che non si sono trovate prove di beneficio nemmeno nelle numerose analisi sui sottogruppi, comprese quelle basate sul tipo di diabete.

 

 

da PHARMASTAR