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Le cellule staminali PDF Stampa E-mail
Domenica 28 Febbraio 2016 19:05

Con il termine di cellule staminali s’identificano cellule embrionali o dell’adulto che abbiano le caratteristiche di espandersi all’infinito dando origine a cellule figlie, che mantengano le stesse caratteristiche della cellula madre (autorinnovamento), o che abbiano la capacità di differenziarsi in tutti i tipi cellulari (totipotenza). La cellula staminale per eccellenza è la cellula embrionaria, in altre parole la cellula che è presente nella fase di blastula al 10° giorno dopo il concepimento, cioè dopo l’avvenuta fusione fra il gamete maschile e quello femminile.
Le cellule staminali sono dotate di un’elevata capacità differenziativa (plasticità), che consiste in un processo di trasformazione di una cellula madre, che perde alcune capacità, in una cellula figlia, che acquista alcune specializzazioni.
Qui di seguito in tabella è indicata la terminologia con cui s’identificano le cellule staminali, man mano che procedono nel loro percorso differenziativo, in altre parole man mano che sono caratterizzate da minore plasticità e maggiore capacità differenziativa. Fino a ieri si pensava che le cellule si differenziassero secondo una rigida traiettoria, obbligata, senza mai poter tornare indietro, né tantomeno “saltare” da un percorso ad un altro; questo dogma è stato stravolto da numerosi lavori scientifici che hanno evidenziato la possibilità delle cellule staminali, sia embrionali sia dell’adulto, di differenziarsi in altri tipi cellulari verso i quali non erano state originariamente indirizzate. Tali evidenze hanno costituito la base, per un nuovo stimolo della ricerca verso l’eventuale utilizzo delle cellule staminali nella cura del diabete di tipo 1 (DMT1). Quest’ultima forma è caratterizzata dalla distruzione progressiva delle cellule β producenti insulina, a causa di un processo autoimmune, il cui risultato finale è la necessità per il paziente di una terapia sostitutiva ormonale, ovvero la somministrazione iniettiva plurigiornaliera di insulina. Solo attraverso quest’onerosa terapia, sia dal punto di vista psicologico che dello stile di vita, il diabetico di tipo 1 può raggiungere il controllo glicometabolico. Il razionale terapeutico attuale prevede l’utilizzo di terapia insulinica plurifrazionata e personalizzata che s’instaura fin dall’esordio clinico nel DMT1. È pur vero, che la terapia insulinica, sia pur essa intensiva, riesce soltanto parzialmente a correggere il difetto metabolico non eliminando totalmente il rischio delle complicanze tardive. Per decenni, oltre al trapianto di pancreas, è stata sperimentata nell’uomo la terapia infusionale, a livello epatico, di isole pancreatiche purificate da pancreas di donatore. Oggi, anche a causa dell’obbligatorietà dell’impiego della terapia immunosoppressiva, meno tossica attualmente, ma ancora non scevra da rischi a lungo termine, il trapianto di isole continua a presentare dei limiti che non lo rendono di successo come gli altri trapianti d’organo. Inoltre, è da considerare che non sarebbe possibile impiegare il trapianto di isole pancreatiche in larga scala a causa del basso tasso di donazione annuale a livello mondiale. Gli stessi Autori che nel 2000 hanno chiarito quali sono i prerequisiti essenziali per una migliore riuscita del trapianto di isole, hanno concluso che lo stesso è destinato solo a pochi fortunati.  In alternativa all’impiego delle isole da pancreas di donatore, le cellule staminali sono state individuate come potenziale sorgente di insulino-secrezione e quindi da destinare ai diabetici per ripristinare una condizione di normoglicemia e di normoinsulinemia.
L’utilizzo terapeutico di cellule staminali nel diabete si prospetta come in grado di abrogare la necessità sia della terapia insulinica, sia di una completa adesione alle norme di stile di vita, fondamentali per la corretta gestione della malattia, ottenendo in altre parole la guarigione.
Ad oggi si preferisce l’impiego di cellule staminali derivate dall’adulto o dal feto rispetto a quelle embrionali, poiché non vincolate da problematiche etiche, politiche e teologiche che ne restringono la manipolazione. Alcuni tessuti dell’adulto contengono cellule staminali che tramite la manipolazione genetica (inserimento di frammenti di DNA) o la stimolazione con cocktail di fattori di crescita possono differenziarsi in cellule producenti insulina, con capacità di rispondere all’aumento della concentrazione glucidica, sia in vitro, che in vivo nell’animale da esperimento. Tra i principali organi e tessuti, lo stesso pancreas sembra possedere precursori endocrini, cosiddetti pancreatici, ed epiteliociti duttali individuati come sorgente di nuove beta cellule.  Dal midollo osseo, dal fegato, dal tessuto adiposo e dall’intestino sono state isolate cellule in grado di perdere il loro aspetto per acquisire la capacità di produrre insulina quando le concentrazioni di glucosio aumentano. Queste cellule, trapiantate nel modello animale reso insulino-privo, sono state in grado di restaurare una condizione di normoglicemia annullando la richiesta di terapia insulinica esogena; quando le cellule neotrapiantate sono state espiantate dall’animale ricevente, si ripresentava lo stato di iperglicemia cronica. In questa luce il trapianto di cellule di derivazione staminale rappresenta una nuova speranza per la cura del diabete in grado di rimpiazzare il deficit beta-cellulare con una fonte di insulino-secrezione autonoma, autoregolabile e perpetua. L’utilizzo di cellule staminali, a scopo terapeutico, configura la possibilità di eliminare la condizione di base e di modificare il decorso della storia naturale del diabete, azzerando il rischio d’insorgenza o di progressione delle complicanze micro e macroangiopatiche.
Oggi sono stati definiti tutti i fattori di trascrizione che giocano un ruolo nella differenziazione degli stipiti cellulari dell’isola pancreatica, che com’è noto è costituita da 4 sottotipi endocrini (cellule a producenti glucagone, cellule d producenti somatostatina, cellule P producenti il peptide pancreatico e le cellule β producenti l’insulina). È stata, inoltre, chiarita l’importanza di meccanismi tipo on/off, che possono indirizzare il precursore pancreatico e quindi il suo precursore insulare verso un sottotipo endocrino piuttosto che in un altro. Fra questi, è fondamentale il cosiddetto PDX-1 che compare precocemente nello sviluppo del pancreas, cessa di essere espresso per un breve periodo e quindi si riaccende tipicamente nelle cellule da cui origineranno le cellule β.
Questa conoscenza è stata sfruttata da molti autori al fine di ottenere da precursori diversi, ad esempio dalle cellule epatiche, cellule producenti insulina. Varie sostanze sono state adoperate in laboratorio per ulteriormente indirizzare i precursori verso il fenotipo b cellulare. Alcune recenti evidenze hanno anche provato il loro funzionamento con impianto in animali resi diabetici con risultati molto promettenti. Fra le varie sostanze, sono da citare i dati sperimentali molto interessanti con cui cellule β sono state ottenute da cellule staminali adulte trattando quest’ultime con GLP-1, exanatide, matrici, bioreattori, ecc. È degno di menzione il filone di studi sull’impiego delle cellule midollari come fonte di cellule staminali: quest’ultime hanno permesso di raggiungere una doppia finalità. In altre parole da una parte hanno permesso di ricostituire un chimerismo fra donatore e ricevente che permetterebbe di arrestare il nuovo innesco dell’autoimmunità b insulare verso la nuova sorgente secretiva d’insulina, e dall’altra favorirebbe la differenziazione dei precursori pancreatici verso il fenotipo b cellulare.  Molto vi è ancora da comprendere sulle capacità plastiche delle cellule staminali, sulle caratteristiche dell’ambiente nel quale si sviluppano e sugli effetti a lungo termine al loro uso a scopo di trapianto; la delucidazione dei meccanismi che sottendono la regolazione del potenziale proliferativo ci permetterebbe di scoprire i reali limiti della loro plasticità differenziativa.
Alla domanda plausibile: “È possibile immaginare un futuro senza diabete?” La risposta è: “È solo questione di tempo, ma la medicina rigenerativa è oggi la terapia più promettente”.
Molto dubbi sono ancora presenti, ma l’applicazione della terapia con cellule staminali potrebbe costituire, oggi, una motivazione forte e aggiuntiva per i pazienti affetti da diabete per collaborare ancor di più con il proprio diabetologo affinché, in un domani, non molto lontano, ci si possa candidare, senza complicanze, a tale offerta terapeutica.

 

Carla Giordano
Professore Associato di Endocrinologia all’Università di Palermo

 

 

da NovoDiabete