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Le parole sono importanti PDF Stampa E-mail
Venerdì 22 Giugno 2018 06:24

Giochiamo a telefono senza fili (il titolo si capisce solo alla fine così anche se lungo c’è la curiosità per arrivare alla fine…)

Il titolo è impressionante: “Vecchio vaccino per la tubercolosi efficace per il diabete giovanile” [tipo 1 si chiama tipo 1...o se proprio riesce difficile si dice autoimmune… giusto per ricordare ai titolisti segnalo questo articolo uscito pochi giorni fa dei colleghi della Vrije Universiteit Brussel (VUB): “ Sudden onset of immune-mediated type 1 diabetes mellitus in a 93-year-old woman: a case report. (Oriot P et al. Acta Diabetol. 2018 Jun 6) …ora vero che si può essere giovanili anche a 93 aa, però…].

La fonte è autorevole: redazione ANSA Roma 21 giugno 2018 13:29.

Il riferimento della notizia è autorevole: trial clinico su pazienti con diabete di tipo 1 presso il Massachusetts General Hospital di Boston pubblicato su una rivista scientifica, “npj vaccine” (https://www.nature.com/articles/s41541-018-0062-8#MOESM1)

Cosa c’è che non funziona in tutto questo? Semplicemente nessuno ha letto quell’articolo né conosce la storia legata alla ricerca sul vaccino per la tubercolosi nella prevenzione del diabete di tipo 1 o altre malattie autoimmuni.

Partiamo dalla seconda parte, cioè la storia del vaccino per la tubercolosi nella prevenzione del diabete di tipo 1.
E’ una di quelle storie molto controverse che piacciono molto. La storia per quello che interessa questo posto inizia nei primi anni del 2000 quando Denise Faustman del Massachusetts General Hospital pubblica una serie di articoli (J Clin Invest. 2001 Jul;108(1):63-72; Ann N Y Acad Sci. 2002 Jun;961:40; Science. 2003 Nov 14;302(5648):1223-7.) che supportano l’idea che l’autoimmunità possa essere trattata uccidendo le cellule del sistema immunitario che la provocano attraverso la loro stimolazione con una citochina denominata TNFa.
Siccome la somministrazione di TNFa è di fatto tossica per l’uomo, l’idea di Denise Faustman è stata quella di provare a somministrare qualcosa che induca la produzione naturale del TNFa. Come spesso si fa, prima di entrare in sperimentazioni cliniche umane, si è proceduto a testare l'approccio su topi diabetici non obesi (topi NOD), un ceppo di topi che sviluppa spontaneamente il diabete di tipo 1.
Gli esperimenti condotti da Denise Faustman prevedevano l’iniezione dei topi con un agente infiammatorio comune che aumenta la produzione di TNF-α, chiamato adiuvante completo di Freund (CFA), e una preparazione delle cellule della milza.
I risultati, che suscitarono molto clamore oramai quindici anni fa, suggerivano la possibilità di guarire il diabete di tipo 1 nei topi con una malattia già presente grazie al blocco della autoimmunità e una presunta rigenerazione delle isole imputata alle cellule della milza infuse. Il CFA è un composto basato su oli minerali e batteri uccisi che normalmente causano la tubercolosi (micobatterio tubercolare). Il CFA non è approvato per l'uso nell'uomo per cui in una prospettiva di una sperimentazione nell’uomo Denise Faustman ha ipotizzato l’utilizzo del Bacillus Calmette-Guerin (BCG), un ceppo batterico indebolito che viene utilizzato nella prevenzione della tubercolosi e nel trattamento dei tumori della vescica e del cancro della vescica. Come il CFA nel topo, BCG induce la produzione di TNF-a negli esseri umani e quindi sembrava essere un ottimo candidato.
Fin qui tutto lineare ma insorgono due problemi: nell'aprile 2006, i lavori di tre gruppi indipendenti di scienziati pubblicati sulla rivista “Science” confutano la tesi principale della ricerca di Denise Faustman, secondo cui la cura del diabete nei suoi esperimenti era dovuta alla rigenerazione delle cellule produttrici di insulina nel pancreas dei topi.
Secondo, Denise Faustman entra in forte contrasto con la comunità medica e le organizzazioni di ricerca che dubitavano del suo approccio come la Juvenile Diabetes Research Foundation. Infatti in alcuni studi sull'uomo, BCG non si era già dimostrato in grado di prevenire il diabete di tipo 1, o portare alla remissione del diabete di tipo 1 in coloro che sono stati diagnosticati di recente (1996, Diabetologia. 38 (7): 500–2; 1999. Diabetes Care. 22 (10): 1703–7; 2005. Diabetes Care. 28 (5): 1997. Diabetes Care. 20 (5): 767–72; 1998. Diabetes Care. 21 (10): 1691–3), per cui sembrava uno spreco di risorse riprovare la stessa strada pensando di ottenere risultati diversi.
D’altra parte l’ipotesi di Dr. Faustman era che fossero necessarie dosi multiple e non una sola dose del vaccino BCG per proteggere dallo sviluppo del diabete di tipo 1.
Il contrasto per alcuni tratti anche violento almeno verbalmente non ha fermato la ricerca della Dr.ssa Faustman che ha trovato in Lee Iacocca, ex presidente della Chrysler, un forte supporto. Infatti Lee Iacocca, la cui moglie è morta per complicazioni del diabete di tipo 1 e che ha dichiarato il desiderio di vedere guarita la malattia nel corso della sua vita, attraverso la Fondazione Iacocca ha contribuito molto per arrivare agli 11.5 milioni di dollari necessari per sostenere uno studio clinico umano di Fase I che è stato terminato. Faustman e collaboratori hanno pubblicato i dati sull'efficacia di questo trial di fase I (studio proof-of-concept in doppio cieco, controllato con placebo NCT00607230) nel 2012 (PLoS ONE. 7 (8): e41756).
Nello studio sei partecipanti con diabete di tipo 1 di lunga durata (durata media della malattia di 15 anni) sono stati asseganti dal caso a vaccinazioni BCG ripetute (n = 3) o placebo (n = 3). I partecipanti sono stati abbinati a soggetti di controllo senza diabete (n = 6) e anche rispetto a soggetti di riferimento con e senza la malattia. I campioni di sangue sono stati monitorati settimanalmente per 20 settimane. Due dei tre partecipanti trattati con BCG hanno presentato un aumento transitorio ma statisticamente significativo dei livelli di peptide C rispetto ai soggetti di riferimento. I partecipanti che hanno ricevuto la vaccinazione BCG hanno anche registrato un aumento transitorio del numero di cellule T autoreattive morte circolanti contro l'insulina. Un partecipante che è stato randomizzato al braccio placebo ha avuto aumenti simili nel C-peptide e cellule T autoreattive morte dopo aver inaspettatamente sviluppato un'infezione acuta con il virus Epstein-Barr.
Questo studio molto piccolo è stato molto pubblicizzato rispetto il suo reale valore. Sebbene gli autori abbiano riportato un aumento transitorio dei livelli di peptide C mediante un test ultrasensibile, questi aumenti non hanno alcuna importanza biologica.
Nonostante i risultati estremamente deludenti la Dr.ssa Faustman ha concluso che il trattamento con BCG o l'infezione da EBV possono modificare transitoriamente l'autoimmunità decidendo di perseverare nella sua ipotesi e ha iniziato uno studio di Fase II a giugno 2015 la cui data di completamento è attesa per luglio 2023

Passiamo all’articolo in questione. 
L’articolo è di Faustman e collaboratori. Faremo un gioco semplice. Io riporto per punti quello che si dice nell’articolo e poi come la settimana enigmistica “cerca le differenze” ognuno potrà fare un check con quello che leggerà nei prossimi giorni riguardo a questa notizia.

1) Dimensione del campione: 9 soggetti con diabete di tipo 1 trattati con BCG di cui 5 con tempo di osservazione fino a 5 anni e 3 fino a 8 anni sono stati paragonati con 3 soggetti trattati con placebo con tempo di osservazione fino a 8 anni.

2) Parametro analizzato emoglobina glicata: a 5 aa valori 6.18% vs 7.07% rispettivamente BCG e placebo; a 8 aa 6.65 vs 7.22 rispettivamente BCG e placebo. Questa differenza compare solo a partire dal quarto anno dopo la vaccinazione

3) Parametro analizzato secrezione di insulina mediante dosaggio di C-peptide dopo test con glucagone: nessuna differenza.

4) Parametro analizzato modificazione dell’insulino resistenza: nessuna differenza

5) Con metodiche molto complesse ma anche non scevre di problemi di riproducibilità gli autori osservano uno spostamento sistemico nel metabolismo dello zucchero dalla fosforilazione ossidativa alla glicolisi aerobica, uno stato di elevata utilizzazione dello stesso.

6) Per dimostrare che la BCG potrebbe indurre un cambiamento sistemico per promuovere l'utilizzo accelerato dello zucchero e influenzare gli zuccheri nel sangue, i dati murini hanno dimostrato una riduzione degli zuccheri nel sangue e dell'induzione aerobica in topi non autoimmuni resi chimicamente diabetici.

Se quindi io devo concludere qualcosa da questo studio è questo. Stiamo parlando di un numero risibile di casi (9 contro 3 a 5 anni e 3 contro 3 a 8 anni) in cui si è evidenziato una riduzione modesta dell’emoglobina glicata che con questi numeri potrebbe essere legata puramente al caso, senza che siano riportati i dati del fabbisogno insulinico, in assenza di ogni evidenza di aumentata secrezione insulinica da parte del pancreas. 
Il meccanismo evocato per questa modificazione non è legato all’autoimmunità ne all’originale ipotesi che Faustman e collaboratori stanno testando nel trial ma sarebbe dovuto ad un vantaggio metabolico cioè un maggior consumo dello zucchero da parte dei soggetti vaccinati (?!!) che però avviene 4 anni dopo la vaccinazione. Ammesso anche che il dato sia confermato qualcosa che sarebbe molto più utile ai pazienti con diabete di tipo 2.

Tutto questo insegna comunque qualcosa:
1) Non c’è niente in questo studio che possa far presagire una soluzione benchè minima per la cura o semplicemente la terapia del diabete di tipo 1
2) Gli addetti stampa che per Faustman e collaboratori hanno lavorato su questo annuncio sono sicuramente dei grandi professionisti di marketing ma peccano un pochino di competenza scientifica. Ma rassegniamoci, questa sembra essere la cifra del nostro tempo: l’era della “post-verità”
3) Mi attendo il divertente effetto telefono senza fili: comunicati che riprenderanno comunicati che traducono comunicati che riportano comunicati di siti stranieri. Alla fine ci sarà sicuramente un titolo trovata la cura…ci scommetto.

 

Prof. Lorenzo Piemonti

Director Diabetes Research Institute presso San Raffaele Scientific Institute