L’efficacia della terapia cellulare in modelli preclinici di trapianto d’isole pancreatiche con cellule T regolatorie di tipo 1 è dipendente dalla loro specificità antigenica
A quale particolare problema si è rivolta la ricerca svolta?
Il trapianto di isole pancreatiche può rappresentare una cura definitiva del diabete di tipo 1. Il maggior ostacolo di questo approccio terapeutico è il rigetto delle isole da parte del sistema immunitario del ricevente affetto da diabete autoimmune da molti anni. L’obiettivo finale della nostra ricerca è quello di sviluppare una terapia in grado di bloccare il rigetto ed educare il sistema immunitario del ricevente a tolle- rare le nuove isole pancreatiche.
Qual era lo stato delle conoscenze precedentemente al vostro lavoro?
Nella pratica clinica attuale diversi cocktail di farmaci immunosoppressori vengono utilizzati per bloccare il rigetto delle isole pancreatiche. Tuttavia, la somministrazio- ne continuata di questi farmaci è spesso associata a gravi effetti collaterali, quali l’alto rischio di sviluppare tumori. Inoltre non si è ancora trovata combinazione far- macologica in grado di prolungare con una buona efficacia la sopravvivenza delle isole pancreatiche oltre il primo anno dal trapianto. Esiste quindi la necessità di tro- vare una terapia più sicura e più efficace. La scoperta, anche da parte del nostro gruppo, dell’esistenza di cellule T regolatorie in grado fisiologicamente di controlla- re il sistema immunitario ha mostrato una possibile strada da intraprendere: utiliz- zare cioè queste cellule come “farmaco” per educare le cellule che mediano il riget- to a tollerare, piuttosto che ad attaccare le isole pancreatiche trapiantate.
Sintesi dei risultati ottenuti
Topi Balb/c diabetici trapiantati con isole pancreatiche di un donatore con siste- ma HLA completamente diverso ripristinano i livelli normali di glicemia 12 ore dopo il trapianto. La glicemia viene mantenuta a livelli normali grazie alle nuove isole trapiantate per circa 20 giorni. Dopo questo periodo, le cellule effettrici infil- trano il trapianto e uccidono le isole e il topo ritorna diabetico. Se invece cellule regolatori di tipo 1 (Tr1) generate ex vivo vengono iniettate nel ricevente il giorno prima del trapianto, le isole non vengono rigettate e il topo rimane euglicemico indefinitivamente.
Questa terapia cellulare però non funziona quando il ricevente delle isole non è un topo Balb/c, ma un topo C57BL/6. Il sistema immunitario di questi ultimi topi è infatti più aggressivo e in assenza di trattamento il topo C57BL/6 rigetta il trapian- to di isole in soli 12-15 giorni. Abbiamo quindi generato delle cellule Tr1 specifiche per le isole pancreatiche trapiantate (i.e., specifiche per il donatore), piuttosto che senza specificità come avevamo fatto in precedenza. L’utilizzo di queste cellule ha permesso di generare uno stato di tolleranza alle isole pancreatiche trapiantate anche in riceventi (C57BL/6) con cellule effettrici più reattive.
In che modo questi risultati hanno permesso di approfondire le conoscenze riguardo al problema iniziale?
Nel nostro Istituto siamo già in grado di generare cellule Tr1 umane antigene- specifiche. Dati preclinici che supportassero l’utilizzo di queste cellule in pazienti diabetici dopo trapianto di isole pancreatiche non erano però ancora stati generati. Inoltre ora sappiamo che l’antigene-specificità di queste cellule è fondamentale per aumentare l’efficacia di questo approccio terapeutico.
Quali sono le prospettive di ricerca ulteriore sull’argomento?
Nuovi studi sono attualmente in corso per definire dove le cellule Tr1 trasferite si accumulano e quanto sopravvivono. In aggiunta, stiamo cercando di definire quali farmaci potrebbero essere associati a questa terapia cellulare per migliorarne even- tualmente l’efficacia.
Vi sono ricadute dei vostri risultati sulla pratica clinica quotidiana?
Questi dati supportano l’utilizzo della terapia cellulare con cellule Tr1 antigene- specifiche in pazienti diabetici a seguito di trapianto di isole pancreatiche
Gagliani N1,2,3, Jofra T1, Stabilini A1,2, Valle A1, Atkinson M4, Roncarolo M-G1,3, Battaglia M1,2
1Istituto di Ricerca sul Diabete San Raffaele, Milano; 2San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy, Milano; 3Università Vita-Salute San Raffaele, Milano; 4The Department of Pathology, University of Florida, Gainesville, Florida
Diabetes 2010;59:433-9
da GIDM Settembre 2010, Volume 30, Numero 3
