L’analogo rapido dell’insulina nella terapia del diabete di tipo 2

L’analogo rapido dell’insulina sostituisce nel paziente diabetico in modo efficace e sicuro le funzioni che l’insulina esercita nel soggetto normale. L’analogo dell’insulina ripristina nel diabete di tipo 2 il fisiologico profilo insulinemico dopo pasto dell’individuo non diabetico.

Lo sviluppo e l’impiego degli analoghi dell’insulina ad azione rapida nella terapia del paziente con diabete di tipo 2 ha rivoluzionato l’approccio terapeutico di questa condizione. Fino ad ora la terapia insulinica del diabete di tipo 2 era concepita in modo non razionale ed effettuata con una o al massimo due dosi di insulina umana ad azione ritardata o premiscelata. Tale approccio era inteso a modificare soprattutto la glicemia basale ed in particolare quella a digiuno, permettendo alla glicemia post-prandiale di oscillare pericolosamente entro ambiti patologici. La consapevolezza che la glicemia post-prandiale abbia effetti deleteri sullo sviluppo delle complicanze, in modo analogo alla glicemia basale, ha convinto i diabetologi a considerare il controllo glicemico post-prandiale con la giusta priorità nell’ambito della terapia insulinica del diabete di tipo 2. Pertanto, accanto agli ipoglicemizzanti a rapida azione, quali la repaglinide, sono stati sviluppati ed introdotti nella terapia del diabete di tipo 2 gli analoghi dell’insulina ad azione rapida.

SVILUPPO DELL’ANALOGO RAPIDO DELL’INSULINA

L’idea delle insuline modificate o analoghi a nata alla fine degli anni ’80 dalla necessità di migliorare la cinetica di assorbimento sottocutaneo dell’insulina umana. L’analisi ultrastrutturale dell’insulina ha fornito preziose indicazioni sui siti responsabili dell’aggre­ gazione delle molecole di insulina e quindi della lentezza nell’assorbimento dal sito di iniezione. In particolare, il residuo di prolina B28 (catena B, aminoacido 28) a risultato cruciale nella formazione dei dimeri d’in­sulina, e, quindi, sono stati sviluppati due analoghi, l’aspart e la lispro, sulla base di alcune caratteristiche, quali la potenza ipoglicemizzante, la rapidità di inizio d’azione e l’assenza di effetti tossici nella sperimentazione preclinica. L’aspart a stata ottenuta dalla sostituzione della prolina in posizione B28 con acido aspartico mentre la lispro a caratterizzata dall’inversione della sequenza degli aminoacidi nativi da Pro28Lis29 a Lis28Pro29. I due analoghi hanno dimostrato un’efficacia equipollente all’insulina umana regolare in diverse specie animali, mostrando caratteristiche cinetiche peculiari, quali un’azione più rapida e al tempo stesso più breve rispetto all’insulina nativa. La capacità di legarsi e dissociarsi dal recettore insulinico è risultata simile a quella dell’insulina umana, cosi come la stimolazione dell’attività tirosin-chinasica recettoriale e di trasporto del glucosio. Studi tossicologici acuti, subacuti e cronici sono stati condotti con gli analoghi aspart e lispro in animali di piccola e grossa taglia senza osservare anomalie della crescita e della riproduzione, nè tantomeno sviluppo di tumori. Non sono state osservate differenze nel tipo e frequenza di effetti collaterali rispetto all’insulina umana nell’uomo. La formazione di anticorpi indotta dagli analoghi non è risultata diversa da quella determinata dall’insulina umana.

FARMACOCINETICA DELL’ANALOGO RAPIDO

I valori della glicemia nell’individuo non diabetico presentano minime oscillazioni nell’arco della giornata dato che la disponibilità d’insulina aumenta rapidamente dopo pasto e si mantiene nell’ambito di livelli bassi e continui tra un pasto e l’altro e durante il digiuno notturno. Nel diabete di tipo 2 l’aumento della secrezione insulinica dopo pasto a di scarsa entità, si manifesta con estrema lentezza e si protrae dopo il termine del pasto nel tentativo di compensare la persistente iperglicemia. Ne deriva una marcata elevazione della glicemia post-prandiale, che può essere controllata solo con un’adeguata sostituzione del fisiologico profilo insulinemico post-prandiale dell’individuo non diabetico. Ciò non è possibile con l’insulina umana che è assorbita lentamente dal sito di iniezione, determina un modesto ma persistente incremento dei livelli d’insulina circolanti senza modificare in modo evidente il controllo glicemico post-prandiale. Dopo iniezione sottocutanea dell’analogo rapido la concentrazione sierica di insulina raggiunge un picco di grandezza doppia in un tempo dimezzato rispetto ad una dose simile di insulina umana. Ciò consente di somministrare l’analogo al momento del pasto, evitando il fastidioso tempo di attesa tra iniezione e pasto (2). La maggiore rapidità di assorbimento dell’analogo rapido a conservata indipendentemente dalla sede anatomica di iniezione e dalla profondità dell’iniezione sottocutanea

EFFETTI METABOLICI DELL’ANALOGO RAPIDO

L’analogo rapido dell’insulina ricostituisce nel paziente con diabete di tipo 2 la secrezione insulinica dell’individuo non diabetico con due conseguenze favorevoli:

1) miglior controllo della glicemia post-prandiale;

2) minor rischio di ipoglicemia a distanza dal pasto.

La glicemia post-prandiale si riduce di 25-50 mg% con l’analogo rapido rispetto all’insulina umana.

Inoltre, la più rapida scomparsa dell’effetto insulinico, unitamente al miglior controllo glicemico, attenuano il rischio di ipoglicemia a distanza dal pasto durante terapia con analogo rapido rispetto all’insulina umana.

La più precoce insulinizzazione e la maggiore riduzione della glicemia dopo pasto contribuiscono a determinare una minore stimolazione della secrezione endogena d’insulina, come dimostrato dalla concentrazione sierica del peptide C, che risulta significativamente più bassa con l’analogo rapido rispetto all’insulina umana.

La somministrazione pre-prandiale di aspart è in grado di diminuire nel paziente con diabete di tipo 2 l’escrezione urinaria di albumina, che è un marker di macroangiopatia (5).

SCHEMI DI TERAPIA CON L’ANALOGO RAPIDO

L’impiego clinico dell’analogo rapido consente di adottare schemi di terapia insulinica più tradizionali.

Nei pazienti che utilizzino due iniezioni giornaliere di insulina premiscelata, l’aspart bifasica (70% protaminata) consente di ottenere un miglior controllo glicemico post-prandiale ed una significativa diminuzione degli eventi ipoglicemici maggiori (6). L’impiego di tre iniezioni pre­prandiali di analogo rapido permette di ottenere un miglior controllo dell’emoglobina glicata e della glicemia post-prandiale rispetto all’insulina umana premiscelata.

1. Perriello G. Analoghi dell’insulina, Il Diabete 1998: 10: 202-208

2. Rosenfalk AM, Thorsby P, Kjems L, Birkeland K, Dejgaard A, Hanssen KF, Madsbad S. Improved postprandial glycemic control with insulin Aspart in type 2 diabetic patients treated with insulin. Acta Diabetol 2000; 37: 41-46

3. Thorsby P, Fougner S, Elsnes E, Birkeland Kl. Serum levels of insulin aspart after subcutaneous injections in overweight women with type 2 diabete, Diabetologia 2001; 43 (suppl 1): A 201

4. Raskin P, Bode B, Marks JB, Hirsh IB, Weinstein R,McGill J, Peterson G, Mudaliar SR, Reinhard R. Insulin aspart (IAsp) is as effective in continuos subcutaneous insulin infusion as in multiple daily injections for patients with type 2 diabetes. Diabetes 50 (suppl 2): A128

5. Gallagher A, Home P. The effect of insulin aspart on metabolic outcomes and albumin excretion in type 2 diabetes. Diabetologia 2001; 43 (suppl 1): A200

6. Boehm B, Home P, Bott U, Behrend C, Kamp N, Lindholm A. Premixed insulin aspart 30: control and convenience in type 1 and type 2 diabetes. Diabetologia 2001; 43 (suppl 1): A200