Diabete 2 a esordio giovanile, controllo glicemico sembra non prevenire il deterioramento delle cellule beta
I giovani con diabete di tipo 2 con livelli di emoglobina glicata più bassi subito dopo la diagnosi mostrerebbero un deterioramento delle cellule beta a lungo termine simile a quello dei soggetti con livelli più alti, secondo quanto rilevato dal trial TODAY pubblicato sulla rivista Diabetes Care.
Negli ultimi tre decenni, tra i giovani, i tassi di diabete di tipo 2 sono aumentati e studi precedenti hanno suggerito per il diabete a esordio giovanile una traiettoria più aggressiva rispetto a quello a esordio in età adulta, un fatto che richiede una comprensione più profonda della fisiopatologia della malattia a esordio precoce e della risposta al trattamento, hanno premesso gli autori. L’efficacia e la durata di una terapia efficace sono determinate in larga misura dalla capacità di un intervento specifico di migliorare la resistenza all’insulina e/o di prolungare o ripristinare un’efficace funzione delle cellule β.
In una nuova analisi dei dati a lungo termine dei giovani che hanno partecipato allo studio Treatment Options for Type 2 Diabetes in Adolescents and Youth (TODAY), i livelli di emoglobina glicata (HbA1c) sono aumentati tra i 2 e i 9 anni dopo la diagnosi per tutti i partecipanti, indipendentemente dai i valori medi nei primi 6 mesi dello studio. Inoltre, gli adolescenti che hanno raggiunto livelli di HbA1c inferiori al 5,7% con metformina nello studio TODAY hanno mostrato l’aumento più marcato di HbA1c nel tempo.
«L’emoglobina glicata è aumentata significativamente nel tempo in tutti i gruppi glicemici, mostrando tra i giovani con diabete di tipo 2 una scarsa risposta a metformina, rosiglitazone e interventi intensivi sullo stile di vita» ha affermato la coautrice Kristen Nadeau, professoressa di endocrinologia pediatrica presso l’Anschutz Medical Campus dell’Università del Colorado e l’Ospedale pediatrico del Colorado. «La funzione delle cellule beta si è ridotta significativamente nel tempo, anche nei pazienti con una glicemia iniziale più bassa o in quanti avevano ancora una funzione beta rimanente da perdere».
«Al contrario, i giovani con una HbA1c iniziale superiore al 7% non hanno avuto un ulteriore declino della funzione delle cellule beta, probabilmente perché avevano già una perdita avanzata di funzionalità. Inoltre, una volta che l’HbA1c è scesa a livelli compresi tra 6,4 e 7%, l’indice del peptide C non era più elevato in presenza di un BMI o di una resistenza all’insulina più alti, suggerendo che la sua secrezione era già limitata» ha continuato.
Analisi a lungo termine dei dati dello studio TODAY
Nello studio TODAY, i giovani con diagnosi di diabete di tipo 2 prima dei 18 anni ed entro 2 anni dall’arruolamento sono stati assegnati in modo casuale a ricevere metformina da sola, metformina più rosiglitazone o metformina in aggiunta a un intervento intensivo sullo stile di vita dal 2004 al 2011. L’outcome primario era il tempo al fallimento del trattamento, definito da valori emoglobina glicata di almeno l’8% per 6 mesi consecutivi, dopo il quale i pazienti hanno ricevuto insulina.
La nuova analisi ha riguardato i dati a lungo termine di 656 partecipanti a TODAY che hanno completato un follow-up medio di 6,4 anni. Sono stati raccolti dati demografici, anamnesi e uso di farmaci. Il BMI è stato misurato trimestralmente fino al 2014 e poi annualmente fino al 2020. L’HbA1c a digiuno, l’insulina, il peptide C e il glucosio sono stati misurati attraverso campioni di sangue. È stato eseguito un test di tolleranza al glucosio orale di 2 ore alla randomizzazione, a 6 mesi e agli anni 2, 3, 4, 5, 6 e 9. I partecipanti sono stati classificati in cinque gruppi in base alla loro HbA1c media durante i primi 6 mesi nello studio: inferiore al 5,7%, dal 5,7 al 6,3%, dal 6,4 al 6,9%, dal 7 al 7,9% e dell’8% o superiore.
HbA1c aumenta gradualmente nel tempo
A 2 anni, i giovani con una HbA1c iniziale inferiore al 5,7% avevano il valore medio più basso e quelli con HbA1c iniziale di almeno l’8% avevano i livelli più alti. In tutti i cinque i gruppi si è verificato un aumento medio della HbA1c tra gli anni 2 e 9.
Il gruppo con una HbA1c iniziale inferiore al 5,7% ha avuto il tasso di aumento maggiore tra i cinque gruppi, con una crescita media dello 0,4% all’anno.
La sensibilità all’insulina al basale era più elevata nel gruppo con HbA1c iniziale inferiore al 5,7% rispetto agli altri gruppi glicemici, tuttavia non differiva tra i gruppi entro l’anno 9. Dall’anno 2 all’anno 9 le donne avevano una sensibilità all’insulina inferiore rispetto ai maschi, indipendentemente dal gruppo HbA1c (P=0,003). Il BMI medio entro i primi 6 mesi dalla randomizzazione era associato negativamente alla sensibilità all’insulina tra i giovani con HbA1c iniziale inferiore al 6,4%.
Indice del peptide C simile tra la maggior parte dei gruppi HbA1c a 9 anni
L’indice del peptide C e la secrezione di insulina rispetto alla domanda erano più elevati nei giovani con HbA1c più bassa al basale e diminuivano progressivamente nei gruppi con HbA1c più alta. Entro il sesto anno, l’indice del peptide C era più elevato nei giovani con HbA1c inferiore al 5,7% rispetto a tutti gli altri gruppi e più alto nel gruppo con HbA1c compresa tra il 5,7 e il 6,3% rispetto ai due gruppi con HbA1c più alta.
Entro il nono anno tutte le altre differenze tra i gruppi erano scomparse tranne che per i giovani con HbA1c inferiore al 6,4%, che avevano un indice del peptide C più elevato rispetto a quelli con HbA1c di almeno l’8%. Dal secondo al nono anno l’indice del peptide C e la secrezione di insulina rispetto alla domanda sono entrambi diminuiti tra i giovani con HbA1c iniziale inferiore al 7%, con la diminuzione più marcata osservata in quelli con HbA1c inferiore al 5,7%.
«Sulla base delle risposte più incoraggianti rilevate negli adulti, è stato sorprendente che in questo studio tanto la metformina quanto il rosiglitazone e gli interventi intensivi sullo stile di vita non abbiano migliorato la sensibilità all’insulina o la funzione delle cellule beta nei giovani con diabete di tipo 2» ha osservato Nadeau. «Lo stesso per il deterioramento del controllo glicemico nel tempo anche nei giovani con diabete di tipo 2 che erano ancora in uno stato tradizionalmente considerato di buon controllo glicemico dopo 2 mesi di trattamento con metformina».
Molti aspetti da approfondire con le ricerche future
Nadeau ritiene che gli studi futuri dovrebbero concentrarsi sulla chirurgia bariatrica e sulle nuove classi di farmaci come SGLT2 inibitori e GLP-1 agonisti per valutare se sono in grado di rallentare il declino delle cellule beta nel diabete di tipo 2 a esordio giovanile.
«Inoltre, a causa della gravità della malattia in gioventù, abbiamo bisogno di studi sui primi fattori che contribuiscono all’insorgenza del diabete di tipo 2 in giovane età e sulla storia naturale della sensibilità e della secrezione dell’insulina durante la pubertà per comprendere meglio chi sviluppa il diabete di tipo 2 a esordio giovanile, quali fattori determinano una scarsa funzionalità delle cellule beta in alcuni giovani e come può essere prevenuta» ha concluso.
Referenze
TODAY Study Group. Effect of Early Glycemic Control in Youth-Onset Type 2 Diabetes on Longer-Term Glycemic Control and β-Cell Function: Results From the TODAY Study. Diabetes Care. 2023 Aug 1;46(8):1507-1514.
da PHARMASTAR
