Diabete, cura più vicina grazie ai progressi della terapia genica?
L’editing del genoma ha il potenziale per rivoluzionare il trattamento di molte malattie e consentire finalmente una cura funzionale definitiva. Nel diabete la terapia genica ha portato risultati incoraggianti nei modelli non umani e si attendono gli esiti dei prossimi studi sull’uomo.
Nel febbraio 2022, CRISPR Therapeutics e ViaCyte hanno effettuato il primo trapianto nell’uomo di cellule pancreatiche derivate da cellule staminali geneticamente modificate per il trattamento del diabete di tipo 1. Con i risultati di uno studio sugli animali pubblicato nel febbraio 2023, la compagnia texana Genprex aggiunge credibilità a un altro approccio di modifica del genoma nella ricerca di una cura funzionale per la malattia.
Un approccio che utilizza infusioni intraduttali con vettori virali
La ricerca di Genprex si concentra sullo sviluppo di terapie per il cancro e per il diabete. La pipeline comprende tre prodotti in fase di valutazione ovvero Reqorsa (quaratusugene ozeplasmid, una terapia immunogenica basata sul gene TUSC2 soppressore del tumore) che sta cercando indicazioni sul cancro negli studi di fase I, e GPX-002 e GPX-003, in fase di sperimentazione preclinica rispettivamente per il diabete di tipo 1 e di tipo 2.
GPX-002 è costituito da un nuovo processo di infusione che utilizza un endoscopio e un vettore di virus adeno-associato (AAV) con un promotore di glucagone per fornire i geni Pdx1 e MafA al pancreas. I geni esprimono proteine che trasformano le cellule alfa nel pancreas in cellule funzionali simili a beta, che possono produrre insulina ma sono abbastanza distinte dalle cellule beta da eludere il sistema immunitario.
Precedenti studi su modelli murini diabetici hanno mostrato che una versione precedente di GPX-002 ripristinava i normali livelli di glucosio nel sangue per un lungo periodo di tempo, in genere circa quattro mesi. Si ritiene che la durata dei livelli di glucosio nel sangue ripristinati nei topi possa tradursi in decenni negli esseri umani.
GPX-003 si basa sullo stesso approccio di GPX-002 e l’azienda ritiene che funzioni ringiovanendo le restanti cellule beta, così da aumentare l’espressione di insulina introducendo fattori di trascrizione controllati da un promotore dell’insulina.
Un primo studio su primati non umani
Otto primati non umani sono stati trattati con streptozocina per indurre il diabete (un antibiotico che influisce sulla produzione di insulina da parte del pancreas con innalzamento della glicemia) e dopo un mese sono state eseguite le procedure chirurgiche per l’infusione intraduttale del complesso AAV-CMV-Pdx1-mafA.
Dopo l’intervento i primati avevano un ridotto fabbisogno di insulina, livelli aumentati di peptide C, una migliore tolleranza al glucosio rispetto al basale e più cellule insulino-positive rispetto ai controlli diabetici non trattati.
La valutazione dei livelli ematici di glucosio e del fabbisogno di insulina ha mostrato che durante il periodo di induzione del diabete non trattato i livelli totali giornalieri di insulina esogena erano compresi tra 8 e 10 unità e i livelli glicemici medi giornalieri erano compresi tra 50 e 100 mg/dl. Dopo l’infusione del complesso AAV-CMV-Pdx1-mafA la glicemia media giornaliera è aumentata inizialmente a 200 mg/dl, ma i livelli giornalieri totali di insulina esogena sono scesi al di sotto di 4 unità.
I livelli medi giornalieri di glucosio nel sangue sono scesi a circa 100 mg/dl 56 giorni dopo l’intervento e la secrezione media di insulina stimolata dal glucosio è rimasta più elevata dopo l’operazione e, otto settimane dopo l’infusione, le capacità di soppressione del glucosio sono migliorate. Al controllo a 3 mesi, in base ai risultati del test di tolleranza al glucosio non è stata rilevata praticamente nessuna differenza tra i primati diabetici trattati e i controlli.
Alcune incognite ancora da valutare
Anche se il risultato può sembrare rivoluzionario, ci sono ancora alcuni aspetti da valutare. Come dichiarato da Genprex, negli esseri umani la terapia genica potrebbe essere somministrata senza intervento chirurgico utilizzando la colangiopancreatografia retrograda endoscopica di routine, ma si tratta di un tipo di procedura diverso da quello utilizzato sui primati non umani.
Inoltre il fascino di una cura rapida per il diabete può richiedere una certa accettazione culturale da parte dei pazienti, abituati a gestire la malattia con trattamenti orali e iniettabili da assumere per tutta la vita.
Infine gli studi sull’uomo devono ancora iniziare, quindi l’approvazione della Fda per questo tipo di trattamento potrebbe richiedere ancora alcuni anni per essere effettivamente disponibile.
Un futuro promettente per i diabetici
CRISPR e ViaCyte sono di poco più avanti con il loro trattamento VCTX210 per l’editing del genoma del diabete, una terapia allogenica, geneticamente modificata, derivata da cellule staminali e progettata per non richiedere l’utilizzo di immunosoppressori, che ha portato Vertex Pharmaceuticals ad acquisire ViaCyte nel luglio 2022. A febbraio 2023 le società avevano completato il dosaggio nelle sperimentazione di fase I nell’uomo, che sta valutando principalmente la sicurezza.
Anche se serviranno ancora degli anni per completare le sperimentazioni cliniche e arrivare a un’approvazione, indipendentemente dal successo di una o l’altra di queste soluzioni questi agenti di terapia genica sono molto promettenti nella ricerca di una cura definitiva per il diabete, a beneficio di centinaia di milioni di pazienti in tutto il mondo.
da PHARMASTAR
