Diabete di tipo 2, identificate le molecole di microRNA associate alla malattia negli esseri umani
Un nuovo studio condotto su un ampio set di isole pancreatiche umane e pubblicato sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences ha identificato per la prima volta le molecole di microRNA associate al diabete di tipo 2, che si ritiene svolgano un ruolo importante nella malattia.
Si tratta del più grande studio condotto fino a oggi sui microRNA (miRNA) legati al diabete trovati nelle isole pancreatiche umane, i gruppi di cellule del pancreas che secernono insulina e regolano i livelli di glucosio nel sangue. I miRNA maturi sono piccole molecole di RNA non codificanti (lunghe circa 22 nucleotidi) che di solito funzionano come regolatori genici post-trascrizionali indirizzando gli RNA messaggeri (mRNA) e portando al silenziamento e alla degradazione dell’mRNA.
La maggior parte dei precedenti tentativi di profilare in modo completo queste molecole nelle isole pancreatiche che regolano quali geni sono attivati e disattivati utilizzando la tecnologia di sequenziamento di nuova generazione, sono stati realizzati in coltura o con modelli di roditori, mentre le poche ricerche condotte con isole umane erano limitati da un piccolo numero di campioni, data la difficoltà di acquisizione.
Uno studio su un ampio campione di isole pancreatiche umane
In questo caso i ricercatori, guidati da Praveen Sethupathy, professore di scienze biomediche presso il College of Veterinary Medicine e direttore del Center for Vertebrate Genomics presso la Cornell University e Francis Collins, ex direttore del National Institutes of Health e un ricercatore senior presso il National Human Genome Research Institute presso il NIH, hanno avuto accesso a una rete che ha fornito quasi 65 campioni di isole pancreatiche umane da cadaveri.
La robusta dimensione del campione ha permesso ai ricercatori di utilizzare il sequenziamento di nuova generazione su larga scala per identificare almeno 14 miRNA delle isole pancreatiche implicati nel diabete di tipo 2 umano.
«Abbiamo definito nella più grande coorte di isole umane fino ad oggi quali miRNA potrebbero essere più rilevanti per il diabete di tipo 2» ha detto Sethupathy. «Abbiamo anche scoperto che alcuni di questi non erano stati ben caratterizzati nelle ricerche precedenti nei modelli murini».
I miRNA sono stati trovati per la prima volta nelle cellule animali nel 2001, e nel 2004 uno dei primi studi che hanno dimostrato la loro importanza per la fisiologia si è concentrato su un singolo miRNA che regola la funzione delle isole pancreatiche. Da allora sono stati pubblicati centinaia di studi sui miRNA con potenziale rilevanza per le isole pancreatiche, ma pochi hanno utilizzato campioni di tessuto umano e nessuno ha raggiunto la portata di questo studio.
«C’è stato un interesse di lunga data per comprendere meglio l’ambiente molecolare del pancreas, in modo da poter gestire meglio cosa non funziona bene nei pazienti diabetici e quindi essere in grado di utilizzare tali informazioni per sviluppare terapie migliori» ha fatto presente Sethupathy.
Un possibile nuovo meccanismo per lo sviluppo del diabete
La dimensione del campione relativamente grande ha aiutato a rivelare l’entità della variazione nella quantità di miRNA nelle isole o il loro livello di espressione nell’uomo. I ricercatori disponevano anche di informazioni genetiche su tutti i pazienti, che sono state utili per identificare alcuni loci genomici alla base della variabilità nell’espressione del miRNA, anche se questo tipo di indagine richiederà molte centinaia di campioni per ottenere un quadro più completo. Uno di questi loci è stato trovato nella stessa area del genoma associata a tratti correlati al diabete di tipo 2 e che potrebbe suggerire un nuovo meccanismo per lo sviluppo della malattia.
Alcuni dei miRNA più alterati nelle isole di individui con diabete di tipo 2 erano coerenti con quelli trovati in precedenti studi sui roditori, ma presentavano anche notevoli differenze, e rappresentano dei candidati interessanti per indagare ulteriormente nei modelli umani di isole pancreatiche.
«Svelare i fattori genetici che contribuiscono alla funzione delle isole pancreatiche e al diabete di tipo 2 è una priorità assoluta per la comunità di ricerca sul diabete. Tuttavia, gran parte dell’attenzione si è concentrata sull’mRNA e sulla cromatina. Questo studio ha aggiunto nuove informazioni su un’altra importante fonte di regolazione molecolare» hanno concluso gli autori. «Anche se questa è stata l’analisi più ampia basata sul sequenziamento dell’espressione di miRNA nelle isole pancreatiche condotta finora, saranno necessari studi più ampi per sondare la loro genetica in modo più completo e per scoprire associazioni più sottili tra la loro espressione e i fenotipi di interesse. In futuro i ricercatori dovranno investire ulteriormente nello sviluppo e nello studio di modelli umani di diabete di tipo 2, come isole o organoidi geneticamente modificati».
Referenze
Taylor HJ et al. Human pancreatic islet microRNAs implicated in diabetes and related traits by large-scale genetic analysis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Feb 14;120(7):e2206797120.
da PHARMASTAR
