Diabete gestazionale, con metformina migliore controllo glicemico e ridotto aumento di peso in gravidanza #EASD23
Il trattamento con metformina alla diagnosi di diabete gestazionale è stato associato a un miglioramento del controllo glicemico e a un ridotto aumento del peso materno durante la gravidanza, come evidenziato dai risultati di uno studio appena pubblicato sulla rivista JAMA Network e presentati al congresso 2023 dell’European Association for the Study of Diabetes (EASD).
Il diabete gestazionale, definito come intolleranza ai carboidrati con conseguente iperglicemia con insorgenza durante la gravidanza, è un problema di salute globale che si stima colpisca ogni anno 2,93 milioni di gravidanze in tutto il mondo. Il maggior numero di casi si verifica nei paesi a basso e medio reddito. La condizione è associata a un aumento del rischio di diversi esiti avversi della gravidanza per la madre, tra cui aumento di peso, parto cesareo e preeclampsia, e a un aumento del rischio di esiti avversi fetali che richiedono il ricovero in unità di terapia intensiva neonatale. Inoltre, le donne incinte e i loro figli corrono un rischio maggiore di sviluppare il diabete di tipo 2 nel lungo periodo.
Attualmente, il diabete gestazionale viene inizialmente gestito con interventi nutrizionali ed esercizio fisico, mentre la farmacoterapia è riservata alle donne che non raggiungono il controllo glicemico con la sola gestione dello stile di vita. Quando è necessario un approccio farmacologico si raccomanda l’insulina, efficace nel migliorare il tasso di diversi esiti perinatali ma associata a un aumento dei tassi di ipoglicemia materna e infantile, a un eccessivo aumento di peso gestazionale, a tassi più elevati di parto cesareo e al trattamento in un’unità di terapia intensiva neonatale, hanno premesso gli autori.
Un approccio alternativo è rappresentato dalle terapie orali, solitamente con metformina, che rispetto all’insulina è associata a un miglioramento degli esiti metabolici materni e fetali, anche se sono state segnalate preoccupazioni su un tasso più elevato di parto pretermine spontaneo e di parto di figli piccoli per l’età gestazionale (SGA, Small for Gestational Age).
L’inizio di routine della metformina (al momento della diagnosi) può migliorare il controllo glicemico, ridurre la necessità di terapia insulinica e può avere ulteriori vantaggi clinici come la riduzione dell’aumento di peso durante la gravidanza. Di conseguenza i ricercatori hanno ipotizzato che la metformina al momento della diagnosi sarebbe associata a risultati clinici superiori nelle donne incinte con diabete gestazionale.
Indicazioni di un beneficio della metformina
Lo studio, in doppio cieco e controllato con placebo, è stato condotto in due centri in Irlanda su 510 donne arruolate tra giugno 2017 e settembre 2022. Oltre alle cure abituali le partecipanti sono state assegnate in modo casuale in un rapporto 1:1 a ricevere placebo o metformina (dose massima 2.500 mg) dal momento della diagnosi di diabete gestazionale fino al parto.
L’outcome primario, un dato composito di inizio della terapia con insulina o di un livello di glucosio a digiuno ≥ 5,1 mmol/l (92 mg/dl) alle settimane di gestazione 32 o 38, non differiva significativamente tra i due gruppi, con un rapporto di rischio di 0,89 (P=0,13).
Considerando singolarmente i due parametri, tuttavia l’inizio del trattamento con insulina si è verificato nel 38,4% del gruppo metformina e nel 51,1% del gruppo placebo (rischio relativo 0,75, P=0,004). La quantità di insulina richiesta all’ultima valutazione prima del parto non differiva tra i due gruppi (P=0,17).
Inoltre la glicemia media a digiuno era significativamente più bassa con metformina rispetto a placebo alle settimane di gestazione 32 (4,9 vs 5,0 mmol/l, P=0,03) e 38 (4,5 vs 4,7 mmol/l, P<0,001) e, in media, le donne nel gruppo metformina hanno guadagnato meno peso tra la randomizzazione e il parto (0,8 kg vs 2,0 kg, P=0,003).
La settimana di gestazione al momento del parto non differiva tra i gruppi, entrambi 39,1 settimane, così come le nascite premature prima delle 37 settimane (9,2% metformina vs 6,5% placebo, P=0,33) o qualsiasi altra complicanza correlata alla gravidanza. Un numero maggiore di donne nel gruppo metformina ha affermato che avrebbe scelto il farmaco rispetto al placebo (76,2% vs 67,1%, P=0,04).
Il peso medio alla nascita era inferiore nel gruppo metformina rispetto al placebo, 3.393 g vs 3.506 g (P=0,005), con un minor numero di nati con peso >4 kg (7,6% vs 14,8%, P=0,02) o di peso elevato per l’età gestazionale, cioè al di sopra del 90° percentile (6,5% vs 14,9%, P=0,003).
Le quote di figli SGA (meno del 10° percentile) erano del 5,7% nel gruppo metformina rispetto al 2,7% con placebo (P=0,13). Non sono state riscontrate altre differenze significative nelle variabili neonatali.
«È uno studio interessante perché ha valutato qualcosa di nuovo, ossia se iniziare immediatamente la metformina o il placebo. Normalmente, una volta ottenuta la diagnosi di diabete gestazionale, trattiamo le pazienti con interventi sullo stile di vita, e se questo non è sufficiente iniziamo con la terapia medica, quindi questo è un approccio nuovo» ha commentato Katrien Benhalima dell’Ospedale universitario Gasthuisberg, KU Leuven, Belgio. «Concordo sul fatto che la mancanza di significatività per l’esito primario riguardava il risultato composito, ma se si guardano i singoli risultati, come prevedibile le donne che assumevano metformina avevano meno bisogno della terapia con insulina».
«Tuttavia resta aperta la questione SGA. Anche se il dato non è significativo, è comunque qualcosa di cui siamo preoccupati, nel senso che riteniamo di aver bisogno di più dati, soprattutto a lungo termine per la salute della prole» ha aggiunto.
L’autrice principale dello studio Fidelma Dunne, professoressa ed endocrina consulente presso l’Università di Galway, in Irlanda, ha detto in un’intervista che il suo gruppo ha recentemente ricevuto finanziamenti per il follow-up a lungo termine della prole SGA.
Metformina utile nelle aree con scarsa disponibilità di insulina
Le attuali raccomandazioni del National Institute for Health and Care Excellence del Regno Unito affermano che la metformina è una terapia di prima linea adatta per il diabete gestazionale. Tuttavia non fanno lo stesso sia l’American Diabetes Association che la Society of Maternal-Fetal Medicine, in particolare per le gravidanze con ipertensione o preeclampsia o nelle donne a rischio di restrizione della crescita intrauterina.
«Il diabete gestazionale sta raggiungendo proporzioni epidemiche. E, naturalmente, la stragrande maggioranza di queste donne si trova in paesi a basso e medio reddito dove l’insulina potrebbe non essere disponibile, o la sua conservazione potrebbe non consentirne un utilizzo efficace. Se un farmaco nella maggior parte delle donne è sicuro ed efficace, può effettivamente aiutare molte donne in quelle regioni» ha osservato Dunne.
Referenze
Dunne F et al. Early Metformin in Gestational Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Oct 3.
