Diabete gestazionale, insulina superiore alle alternative orali. Studio su JAMA

Per il trattamento del diabete gestazionale, i farmaci ipoglicemizzanti orali come metformina e gliburide si sono rilevati inferiori all’insulina nel raggiungere il controllo glicemico, come rilevato dallo studio clinico randomizzato SUGAR-DIP pubblicato sulla rivista JAMA.

Come premesso dai ricercatori, l’insulina è da tempo il farmaco di riferimento per il diabete gestazionale, ma gli ipoglicemizzanti orali come metformina e gliburide sono stati presi in seria considerazione come possibili alternative in virtù della più semplice somministrazione, del minor costo e della migliore accettazione da parte delle pazienti.

«Gliburide è stata la terapia prescritta più frequentemente per il diabete gestazionale nel 2011, principalmente a seguito di uno studio che ne ha rilevato la capacità di raggiungere concentrazioni ematiche di glucosio simili all’insulina» ha osservato in un editoriale di accompagnamento Camille Powe, del Massachusetts General Hospital di Boston. «Tuttavia si trattava di uno studio sottodimensionato per valutare adeguatamente diversi importanti risultati individuali materni e neonatali».

Più di recente il farmaco ha perso popolarità dopo che l’American Diabetes Association ha messo in guardia sull’uso di metformina e gliburide come trattamento di prima linea, raccomandando invece l’insulina, citando a supporto una mancanza di dati sulla sicurezza a lungo termine e preoccupazioni relative all’attraversamento placentare di questi agenti orali.

Confronto tra insulina e terapie orali nel diabete gestazionale
Lo studio clinico in aperto SUGAR-DIP ha arruolato 820 donne incinte con diabete gestazionale provenienti da 25 centri nei Paesi Bassi che non erano riuscite a raggiungere il controllo glicemico, definito da livelli di glicemia a digiuno >95 mg/dl, glicemia postprandiale a 1 ora >140 mg/dl o glicemia postprandiale a 2 ore >120 mg/dl, misurata tramite auto-test del glucosio capillare, dopo 2 settimane di intervento dietetico e che avevano tra le 16 e le 34 settimane di gestazione.

Le partecipanti sono state randomizzate in un rapporto 1:1 a ricevere un regime orale oppure insulina. L’età media era di 33,2 anni, l’indice di massa corporea (BMI) medio pre-gravidanza era di 30,4, il 58% era di razza bianca e il 35% delle donne era nullipara.

La metformina è stata iniziata con una dose di 500 mg una volta al giorno e aumentata ogni 3 giorni fino a raggiungere la dose di 1.000 mg due volte al giorno o la dose più alta tollerata. In mancanza di controllo glicemico venivano aggiunti 2,5 mg di gliburide da 30 a 60 minuti prima di ogni pasto, con possibilità di aumentare la dose fino a un massimo di 5 mg tre volte al giorno. Se le dosi massime tollerate di metformina e gliburide non consentivano di raggiungere il controllo glicemico, veniva interrotto gliburide e si iniziava l’insulina, mantenendo la dose massima di metformina.

Con le terapie orali controllo glicemico inferiore rispetto a insulina
Per l’endpoint primario, il 23,9% dei nati da madri trattate con un regime sequenziale di metformina e gliburide erano grandi per l’età gestazionale (oltre il 90° percentile), rispetto al 19,9% di quelli nati da madri trattate con insulina, con una differenza di differenza di rischio assoluto del 4% che non ha raggiunto la significatività statistica per la non inferiorità (P=0,09), come riportato dagli autori guidati da Doortje Rademaker, degli Amsterdam University Medical Centers nei Paesi Bassi.

Inoltre solo il 10,9% delle donne incinte trattate con insulina ha avuto ipoglicemia materna, rispetto al 20,9% di quelle trattate con agenti orali (differenza di rischio assoluto 10%).

«Questi risultati supportano ulteriormente la superiorità dell’insulina come terapia farmacologica preferibile per il diabete gestazionale rispetto a un approccio con farmaci orali sequenziali che include gliburide» ha osservato Powe. «Considerati il costo, la complessità e l’onere associati alla terapia insulinica, lo studio ha fatto un tentativo coraggioso, ma in ultima analisi infruttuoso, di stabilire una strategia farmacologica orale alternativa per le migliaia di donne incinte a cui viene diagnosticato ogni anno il diabete gestazionale. Per ora l’insulina si conferma la scelta più adeguata».

Esiti secondari in gran parte sovrapponibili con i due approcci terapeutici
Il 21% delle donne trattate con metformina e gliburide ha avuto bisogno dell’insulina, sia per gestire l’iperglicemico che a causa degli effetti avversi o della mancanza di disponibilità di gliburide. Questa percentuale era sostanzialmente inferiore al 46% rilevato nel trial MiG: TOFU del 2008, che ha confrontato la metformina da sola con l’insulina. Secondo gli autori «questo suggerisce che l’aggiunta di gliburide alla metformina può ridurre il numero di pazienti che necessitano di insulina, ma dipende anche dalle caratteristiche della popolazione».

A parte l’ipoglicemia materna, tutti gli altri esiti secondari non differivano tra i due gruppi di trattamento, inclusi parto cesareo primario o secondario, ipertensione indotta dalla gravidanza, preeclampsia/emolisi, enzimi epatici elevati, sindrome da bassa conta piastrinica e aumento del peso gestazionale.

Effetti collaterali sono stati riportati per il 77,9% delle donne che assumevano farmaci orali e per il 55,9% di quelle trattate con insulina. Quelli segnalati più frequentemente con la terapia orale rispetto all’insulina erano nausea (39,4% vs 13%), diarrea (38,6% vs 5%), fatigue (28,7% vs 21,3%), mal di testa (20,1% vs 13%), ipoglicemia (20,9% vs 10,9%) e vomito (14,6% vs 1,7%).

Gli autori hanno fatto presente che la popolazione dello studio includeva partecipanti con una diagnosi di diabete gestazionale già a 16 settimane di gravidanza e che i loro risultati potrebbero non essere applicabili a donne diagnosticate dopo 20 settimane di gestazione, come raccomandato dalla U.S. Preventive Services Task Force.

Referenze

Rademaker D et al. Oral Glucose-Lowering Agents vs Insulin for Gestational Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025 Jan 6. 
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Powe CE. For Gestational Diabetes Pharmacotherapy, Insulin Reigns Supreme. JAMA. 2025 Jan 6. 
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