Dopo 50 anni scoperto il meccanismo d’azione della metformina
E’ il farmaco antidiabetico più utilizzato al mondo ed è in commercio da oltre 50 anni. Solo adesso però si è capito che agisce in modo diverso rispetto a quanto si riteneva finora. Gli scienziati guidati dal Dr. Morris J. Birnbaum, professore all’Institute for Diabetes, Obesity and Metabolism (IDOM) dell’Università della Pennsylvania, hanno infatti scoperto che la metformina sopprime l’abilità del glucagone, ormone peptidico secreto dal pancreas, di generare un importante segnale molecolare. I risultati di questa ricerca, pubblicata su Nature, potranno portare allo sviluppo di nuovi bersagli terapeutici.
In precedenza, gli scienziati ritenevano che la metformina riducesse la sintesi del glucosio attraverso l’attivazione della protein chinasi AMP dipendente (AMPK), cui conseguiva la riduzione della biosintesi e l’aumento della ossidazione degli acidi grassi, la riduzione della gluconeogenesi epatica e l’aumento della captazione glucosio/glicolisi.
Tuttavia, nel 2012, gli scienziati Marc Foretz e Benoit Viollet dell’Inserm e dell’Università Paris Descartes – entrambi hanno lavorato con Birnbaum in questo recentissimo studio- scoprirono che la metformina continuava a funzionare anche in topi resi privi dell’enzima AMPK, suggerendo che l’effetto del farmaco sui livelli di glucosio doveva esercitarsi in altro modo, che non coinvolgeva l’enzima AMPK.
Grazie a questa scoperta si è potuto scoprire un nuovo meccanismo secondo cui la metformina antagonizza l’azione del glucagone. La metformina porta all’accumulo dell’enzima AMP nell’epatocita dei topi, che inibisce un enzima, l’adenilato ciclasi, si riduce il livello di AMP ciclico e l’attività della protein kinasi A (PKA), si inibisce la fosforilazione di proteine che hanno come bersaglio la PKA e si blocca la fuoriuscita di un segnale rilasciato dal glucagone al di fuori dell’epatocita.
Grazie a questi nuovi sviluppi sul meccanismo di azione della metformina, adesso i ricercatori potranno studiare nuovi farmaci in grado di inibire direttamente la adenilatro ciclasi, bypassando l’effetto della metformina sui mitocondri e quindi riducendone gli effetti indesiderati. Tali farmaci, che per ora sono solo un’ipotesi di lavoro, potranno anche essere impiegati in pazienti resistenti alla metfomina.
Bisogna però segnalare che è proprio l’effetto della metformina sui mitocondri che spiega l’azione anti cancerogena del farmaco, salita recentemente agli onori della cronaca. Il farmaco riduce i livelli di alcuni tipi di radicali liberi, chiamati ROS (reactive oxygen species). Questi infatti sono agenti danneggianti del Dna, che vengono prodotti nei mitocondri. Il farmaco, sembra ridurre selettivamente la produzione di ROS solo nei mitocondri presenti nelle cellule che presentano mutazioni oncogeniche. Insomma, nella vita (e con i farmaci) non si può avere tutto.
Russell A. Miller, Qingwei Chu, Jianxin Xie, Marc Foretz, Benoit Viollet & Morris J. Birnbaum Biguanides suppress hepatic glucagon signalling by decreasing production of cyclic AMP Nature (2013) doi:10.1038/nature11808
