DRI San Raffaele – Le linee di ricerca

Obiettivo ultimo del DRI San Raffaele è la cura e la prevenzione del diabete e delle sue complicanze.

Questo obiettivo viene perseguito attraverso numerosi programmi clinici sviluppati di concerto con linee e progetti di ricerca, spesso estesi a collaborazioni interne all’Istituto San Raffaele ed esterne, soprattutto internazionali. Di seguito alcuni esempi.

Il Programma trapianto di isole pancreatiche

Il trapianto delle isole pancreatiche rappresenta al momento l’unica terapia (accanto al più complesso trapianto di pancreas in toto) in grado di “guarire” il diabete di tipo 1, ovvero ottenere un normale equilibrio del metabolismo degli zuccheri senza dover ricorrere alla somministrazione di insulina dall’esterno.

L’Unità di Medicina dei Trapianti dell’Istituto Scientifico Universitario San Raffaele di Milano, diretta dal Prof. Antonio Secchi, è stata tra i pionieri di questa metodica a livello mondiale ed oggi è in grado di proporla non soltanto a chi ha già ricevuto un trapianto renale, ma anche a pazienti con un profilo metabolico particolarmente instabile a dispetto delle terapie farmacologiche.

Nonostante i progressi degli ultimi anni, per il trapianto di isole pancreatiche restano ampi margini di sperimentazione di base e clinica. Infatti, benchè la percentuale di successo sia notevolmente salita fino a raggiungere l’80% circa di pazienti che sospendono l’insulina dopo il trapianto, i risultati a lungo termine non sono altrettanto soddisfacenti, richiedendo nuovi sforzi da parte della ricerca.
E’ in particolare indispensabile individuare sistemi per ottimizzare l’attecchimento del tessuto pancreatico trapiantato e il mantenimento della vitalità delle cellule beta a lungo termine.
Su questo fronte, i principali progetti di ricerca in corso al San Raffaele ruguardano l’induzione della tolleranza mediante l’utilizzo di cellule T regolatorie nei confronti delle cellule trapiantate al fine di eliminare la necessità, o quanto meno attenuare il peso, della terapia immunosoppressiva, migliorando così risultato clinico e qualità di vita dei pazienti. La recente dimostrazione che il trapianto di isole pancreatiche può condizionare favorevolmente lo sviluppo delle complicanze degenerative del diabete pone ulteriore enfasi sulla necessità di rendere questa procedura ancora più efficace e sicura.

I progetti di modulazione delle risposte allo e auto-immuni dopo trapianto di isole.

Tra gli studi più promettenti sul fronte dell’induzione della tolleranza nei confronti delle isole pancreatiche dopo il trapianto per prevenirne il rigetto, c’è quello indirizzato a potenziare l’azione di un particolare tipo di cellule del sistema immunitario del ricevente, chiamate linfociti T regolatori o Tr1.

Queste cellule, adeguatamente sollecitate con farmaci o fatte espandere in laboratorio e risomministrate al paziente secondo diversi protocolli, sarebbero in grado di controllare la reazione immunitaria dell’organismonei confronti delle isole da poco trasferite. In questo modo si eviterebbe il rigetto che di norma si verifica in tutti i trapianti da donatore e la conseguente necessità di somministrare la terapia immunosoppressiva, efficace, ma parzialmente tossica, con un netto miglioramento della qualità di vita e un risultato clinico più duraturo. In aggiunta, il potenziamento dei linfociti T regolatori permetterebbe di tenere sotto controllo il processo di autoimmunità, originariamente responsabile dell’insorgenza del diabete di tipo 1 e potenzialmente causa, attraverso una risposta di memoria, della recidiva dei tipo 1.

Gli studi clinici sull’impiego delle cellule T regolatorie nel trapianto di isole sono coordinati dalla prof. Mariagrazia Roncarolo e verranno condotti nell’uomo in parallelo a Milano e Miami a partire dal 2008.
I due centri esploreranno la stessa strategia ma utilizzeranno due tipi di cellule T regolatorie diverse: Milano userà cellule Tr1, mentre Miami userà cellule CD4+CD5+.

I progetti di prevenzione del diabete di tipo 1

Il diabete di tipo 1 clinicamente insorge acutamente, ma in realtà è caratterizzato da una lunga fase di incubazione che inizia nella prima infanzia e può durare anche decenni prima di condurre alla manifestazione clinica caratterizzata dai classici sintomi della sete, poliuria, dimagrimento, chetosi, ecc.
Questo lungo periodo di incubazione decorre in modo totalmente asintomatico, ma è riconoscibile per la presenza nel sangue di autoanticorpi diretti contro antigeni delle cellule beta pancreatiche.

Lo screening per questi autoanticorpi, facilmente misurabili con un semplice esame del sangue disponibile da anni al San Raffaele, rappresenta lo strumento per l’identificazione dei soggetti predisposti e per una valutazione molto accurata del rischio per lo sviluppo futuro del diabete di tipo 1.
Nelle persone identificate come a rischio, la ricerca punta a sviluppare di intervento per evitare l’evoluzione verso la malattia conclamata.

Nel DRI San Raffaele partirà a breve un protocollo di prevenzione basato sulla somministrazione orale di insulina, la quale a livello intestinale non è attiva come ormone in quanto digerita, ma agirebbe attraverso un meccanismo immunologico, come se fosse un vaccino.
Questo studio clinico, coordinato dal Prof. Emanuele Bosi, viene condotto all’interno di TrialNet, un consorzio internazionale finanziato dai NIH (National Institutes of Health) e dalla JDRF (Juvenile Diabetes Research Foundation) di cui il DRI San Raffaele è uno dei cinque centri internazionali al di fuori degli USA.

I progetti di imaging cellulare

Tra le tecnologie innovative di cui potrà avvalersi il DRI San Raffaele c’è anche un’apparecchiatura di ultima generazione per l’imaging cellulare, che consentirà a medici e ricercatori coordinati dal prof. Alessandro Del Maschio di visualizzare in vivo e in vitro le cellule beta del pancreas.

L’analisi morfologica e funzionale effettuata con questa strategia consentirà di meglio comprendere i meccanismi alla basa dell’autoimmunità che determina il diabete di tipo 1 e indagare a livello cellulare l’eziopatogenesi della malattia e l’efficacia protettiva delle diverse strategie terapeuriche di volta in volta allo studio.

Inoltre, l’imaging cellulare sarà strategico nella valutazione dell’attecchimento delle isole pancreatiche dopo il trapianto.