Insulina Detemir

L’obiettivo principale della terapia insulinica nel paziente diabetico e’ la realizzazione di una glicemia quasi normale mediante il rimpiazzo fisiologico o adeguata supplementazione della secrezione insulinica endogena post-prandiale ed interprandiale.

L’introduzione degli analoghi dell’insulina ad azione rapida (aspart, lispro e glulisina) nella terapia del diabete mellito ha prodotto un miglior controllo della glicemia postprandiale con minor rischio di ipoglicemia dopo 4-6 ore dal pasto e un piu’ conveniente intervallo tra iniezione e pasto.

Nel modello terapeutico basale/bolo, il raggiungimento di livelli bassi e costanti di sostituzione insulinica atti a soddisfare le richieste basali interprandiali e del digiuno notturno e’ insoddisfacente con le preparazioni insuliniche convenzionali, che presentano profili d’azione molto lontani dalle dinamiche fisiologiche della secrezione insulinica basale.

La secrezione insulinica basale mantiene i livelli glicemici a concentrazioni relativamente costanti e sufficienti a soddisfare le richieste di glucosio dei tessuti durante il digiuno notturno e nell’intervallo diurno tra i pasti.

Nel paziente diabetico la componente basale dell’insulina e’ stata finora rimpiazzata in modo non ottimale con formulazioni d’insulina umana in sospensione, quali NPH o ultralenta, le cui ampie variazioni nella quantita’ di cristalli d’insulina solubilizzati determinano una scarsa riproducibilita’ nell’assorbimento.
La conseguente variabilita’ giornaliera nell’effetto di queste insuline e’ responsabile del controllo glicemico mediocre e variabile.
Un’ altra limitazione di queste insuline basali e’ la presenza di un significativo picco d’azione che si verifica dopo 4-6 ore dalla loro somministrazione sottocutanea e che aumenta il rischio di ipoglicemia notturna i caso di somministrazione serale.

STRUTTURA MOLECOLARE

L’insulina detemir è un analogo solubile a lunga durata d’azione dell’insulina umana che si ottiene mediante la tecnologia del DNA ricombinante, utilizzando un ceppo di lievito geneticamente modificato di Saccharomyces cerevisiae. La sintesi dell’insulina detemir avviene attraverso la delezione (des-30) della treonina, l’aminoacido presente nella posizione 30 della catena B della molecola dell’insulina umana (B30), e l’acilazione mediante aggiunta con legame covalente di un acido grasso a 14 atomi di carbonio (acido miristico) al gruppo ε-aminico della lisina B29.

La presenza dell’acido miristico facilita il legame reversibile di circa il 98% della dose iniettata d’insulina detemir con l’albumina nel sito sottocutaneo d’iniezione e successivamente con l’albumina plasmatica prima che l’insulina si leghi ai recettori tessutali per esplicare l’effetto biologico.

Nel sito d’iniezione l’insulina detemir con struttura esamerica non precipita ed il meccanismo mediante il quale l’assorbimento nel torrente circolatorio viene rallentato è dato dal legame reversibile con l’albumina sottocutanea. Dopo passaggio nel circolo sistemico, l’insulina detemir in forma monomerica si lega all’albumina plasmatica che ne limita il volume di distribuzione allo spazio extracellulare, allungandone in tal modo l’emivita plasmatica.

Tutta questa complessa serie di eventi che si realizza in diversi distretti corporei, quali il tessuto sottocutaneo, il compartimento plasmatico e lo spazio interstiziale, ha l’effetto finale di modificare favorevolmente la farmacocinetica dell’insulina detemir con una conseguente azione prevedibile, protratta e costante sulla glicemia.

La farmacocinetica dell’insulina detemir non subisce variazioni significative nei bambini, adolescenti, adulti con diabete tipo 1 e/o con insufficienza renale ed epatica.

Dato l’elevato rapporto tra concentrazione plasmatica di albumina e quella di detemir in dosi terapeutiche, e la presenza in ogni molecola d’albumina di almeno 4 siti di legame ad alta affinità per l’acido miristico dell’insulina detemir, sono impossibili cambiamenti nella cinetica dell’insulina detemir in condizioni di ipoalbuminemia e/o variazione nei livelli plasmatici di acidi grassi liberi, cosi’ come fenomeni d’interazione con altri farmaci veicolati dall’albumina, quali ipoglicemizzanti oraali, dicumarolici, diuretici e salicilati.

Questo modello unico ed originale di prolungamento dell’azione rende l’insulina detemir particolarmente adatta a sostituire supplementare l’insulina basale nel paziente diabetico.

FARMACOCINETICA E FARMACODINAMICA

L’insulina detemir e’ la prima proteina acilata che e’ stata impiegata a scopo terapeutico.
Studi di farmacocitenica hanno confermato che l’acilazione dell’insulina e’ una procedura sicura ed efficace nel prolungare l’azione ipoglicemizzante dell’insulina mediante un ritardo nell’assorbimento in circolo dal sito sottocutaneo d’iniezione.
La minore affinita’ dell’insulina detemir per i recettori insulinici tessutali, che e’ dovuta alla vicinanza del legame con acido miristico al sito di riconoscimento recettoriale, conferisce all’insulina detemir una minore potenzialita’ mitogenica in vitro rispetto agli altri analoghi dell’insulina.

La conseguente riduzione anche dell’attivita’ ipoglicemizzante, che risulta circa un quarto di quella dell’insulina umana, e’ stata risolta aumentando la concentrazione da 6 a 24 nmol/1 per Unita’ di insulina.

Utilizzando il titolo di 2400 nmol/1 ml, che e’ la stessa concentrazione dell’insulina detemir attualmente disponibile in commercio, si e’ osservato che il profilo di attivita’ ipoglicemizzante dell’insulina detemir e’ lineare, proporzionale alla dosa e caratterizzato da un inizio piu’ lento, un picco meno pronunciato ed una durata superiore rispetto all’insulina NPH in soggetti normali e diabetici.

In studi clinici e sperimentali si e’ osservata una riduzione significativa della variabilita’ intra-individuale nell’effetto ipoglicemizzante dopo somministrazione di insulina detemir rispetto alle altre insuline basali.

Queste osservazioni trovano la loro interpretazione nel datto che l’insulina detemir e’ solubile a pH neutro e, quindi, rimane in forma liquida nel sito sottocutaneo d’iniezione prima di essere assorbta in circolo, a differenza dei depot cristallizati o precipitati che si verificano con le altre insuline basali.

EFFICACIA CLINICA

Diversi studi randomizzati e controllati (RCT), eseguiti su ampie casistiche di pazienti con diabete tipo 1 e 2, di durata variabile da 6 a 28 settimane, hanno dimostrato che l’insulina detemir consente di ottenere un controllo glicemico simile a quello di NPH, quando utilizzate in un modello terapeutico basale/bolo con somministrazione pre-prandiale di insulina regolare o aspart.

In uno studio che ha valutato 59 pazienti con diabete tipo 1 per un periodo di 6 settimane, la variabilita’ della glicemia a digiuno era inferiore per l’insulina detemir rispetto alla NPH e un numero minore di pazienti andavano incontro ad ipoglicemia.
(60% rispetto al 77%)

Uno studio di 6 mesi ha randomizzato 448 pazienti con diabete tipo 1 a ricevere insulina detemir o NPH come insulina basale. I pazienti in trattamento con detemir presentavano una diminuzione maggiore anche se non significativa della glicemia a digiuno rispetto alla NPH, senza differenze nei livelli di emoglobina glicata.

L’insulina detemir era associata ad una minore variabilita’ della glicemia a digiuno e ad un rischio piu’ basso del 34% d’ipoglicemia notturna.
Inoltre, il peso corporeo era significativamente piu’ basso con detemir alla fine dello studio.

In un altro studio, della durata di 4 mesi, in cui venivano valutati 408 pazienti diabetici riduzioni significativamente maggiori della glicemia a digiuno si verificavano nei pazienti trattati con insulina detemir.

Come nei precedenti studi l’insulina detemir era associata ad un minor rischio d’ipoglicemia notturna (- 53% ).
In 595 pazienti con diabete tipo 1 l’insulina detemir associata ad aspart pre-prandiale riduceva l’HbA1 ed il rischio d’ipoglicemia notturna del 55% dopo 4 mesi di trattamento rispetto a NPH con insulina regolare.

Anche in questo studio si e’ osservata una minore variabilita’ della glicemia ed un minore aumento del peso corporeo.

Infine, in uno studio recentemente pubblicato, della durata di 6 mesi, e condotto su 747 pazienti la glicemia a digiuno era piu’ bassa con l’insulina detemir rispetto alla NPH, senza differenze significative nei livelli di HbA1.
La variabilita’ glicemica era minore con la detemir ed era associata ad una riduzione del 26% del rischio d’ipoglicemia e ad un minore aumento di peso (- 0,54 kg ).

Pertanto, studi RCT hanno dimostrato che la somministrazione in monodose o due dosi giornaliere d’insulina detemir e’ in grado di soddisfare pienamente le richieste notturne d’insulina basale ottenendo livelli accettabili di HbA1 e una minore variabilita’ della glicemia a digiuno.

TOLLERABILITA ‘

La somministrazione d’insulina detemir è stata generalmente ben tollerata ed il profilo di sicurezza paragonabile a quello della NPH in ~3000 pazienti diabetici di tipo 1 e tipo 2 che sono stati esposti all’analogo per una durata media di 6 mesi. Episodi di ipoglicemia grave sono stati riportati in <10% dei pazienti diabetici trattati con insulina detemir.
Il rischio d’ipoglicemia nei pazienti che ricevevano l’insulina detemir è risultato consistentemente minore a quello di NPH.

L’nsulina detemir ha ridotto in maniera significativa il rischio d’ipoglicemia soprattutto notturna rispetto alla NPH nella maggior parte degli studi.
Non si sono osservate differenze degne di nota rispetto alla NPH in altri effetti collaterali, che sono stati di lieve entità e generalmente non correlati all’uso della detemir.

Reazioni locali di lieve entità si sono verificate con una frequenza maggiore nella sede d’iniezione dell’insulina detemir.

Il trattamento con detemir non ha comportato l’aumento di peso indesiderabile che è stato dimostrato con l’uso della NPH, con una differenza tra le due insuline compresa tra 0,6 ed 1 kg di peso corporeo.

Un lieve aumento di anticorpi specifici contro l’insulina detemir è stato osservato nei pazienti trattati, senza conseguenze clinicamente evidenti sul controllo glicemico, effetti collaterali o reazioni allergiche nel periodo di osservazione.

CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE

La terapia insulinica sostituisce necessariamente la secrezione insulinica endogena nei pazienti con diabete tipo 1 e nella maggior parte dei pazienti con diabete tipo 2 con scarsa funzione beta-cellulare residua.

Il raggiungimento ed il mantenimento di un controllo glicemico ottimale nel paziente diabetico sono possibili solo imitando la fisiologica secrezione insulinica.

Nel modello terapeutico basale/bolo l’insulina detemir si propone come soluzione alle numerose limitazioni delle preparazioni insuliniche (NPH ed ultralenta) finora utilizzate come terapia insulinica basale.

L’insulina detemir è un analogo acilato dell’insulina che viene assorbito lentamente in circolo poiché si lega in modo reversibile all’albumina nel sito sottocutaneo d’iniezione.

Una volta raggiunto il torrente circolatorio l’effetto dell’insulina detemir viene ulteriormente rallentato dall’albumina plasmatica, che determina un’esposizione continua e costante dei tessuti periferici all’insulina.
L’insulina detemir, somministrata una o due volte al dì, è efficace come l’insulina NPH nel mantenere un buon controllo glicemico, con un rischio minore d’ipoglicemia, soprattutto notturna.
L’insulina detemir ha anche il beneficio aggiuntivo di non far aumentare di peso rispetto alla NPH.

Per tutti questi motivi l’insulina detemir è una valida alternativa alle insuline basali convenzionali quando sia necessaria una più adeguata insulinizzazione basale per assicurare un migliore controllo e minore variabilità della glicemia a digiuno, senza peraltro aumentare il rischio d’ipoglicemia.

Ulteriori indicazioni per un corretto impiego dell’insulina detemir nella terapia del diabete mellito potranno venire dall’uso dell’insulina detemir nella pratica clinica.