Insulina detemir: una nuova insulina

La terapia basale con insulina (l’insulinizzazione basale) rappresenta una parte fondamentale del trattamento del diabete di tipo 1 e viene spesso utilizzata anche nel diabete di tipo 2.

Un regime insulinico ideale nei pazienti diabetici dovrebbe mimare la secrezione insulinica delle 24 ore di un soggetto normale, cosi’ da prevenire picchi iperglicemici, senza tuttavia causare periodi di ipoglicemia.

Fino a poco tempo fa’ le insuline disponibili sul mercato presentavano una serie di svantaggi, rispetto alla secrezione insulinica fisiologica.

L’insulina detemir e’ un nuovo analogo basale dell’insulina che nei trial clinici ha dimostrato di avere una maggiore efficacia rispetto alle insuline basali convenzionali nel ridurre i livelli di glicemia a digiuno e la variabilita’ glicemica; nel presentare un profilo d’azione prevedibile e nel ridurre il rischio di ipoglicemia notturna e di aumento ponderale.

Uno studio pubblicato nel 2004 su Diabetes, Obesity and Metabolism ha analizzato le proprieta’ e i possibili impieghi dell’insulina detemir.

Obiettivi prioritari della terapia del diabete di tipo 1 e 2 sono:

•  mantenimento di livelli glicemici normali o quanto piu’ possibile vicini alla normalita’;

•  evitare episodi di ipoglicemia. Per molti pazienti tutto cio’ si traduce in numerose somministrazioni giornaliere di insulina, accompagnate da altrettanti controlli attraverso l’automonitoraggio.

•  Fisiologicamente la secrezione insulinica si compone di una componente basale (secrezione basale continua di bassi livelli di insulina tra i pasti e durante la notte) e di una componente post-prandiale (picco secretorio post-prandiale). La terapia cerca di imitare questo pattern fisiologico attraverso un’insulinizzazione di base ottenuta attraverso la somministrazione di una o due iniezioni al giorno di insulina intermedia o a lunga durata d’azione e attraverso la somministrazione di insulina rapida al momento dei pasti.

•  Idealmente l’insulinizzazione basale dovrebbe presentare un’attivita’ circadiana senza picchi da ottenere possibilmente attraverso una monosomministrazione giornaliera.

Le insuline intermedie e long-acting tradizionali hanno un inizio di azione a distanza di 0,5-4 ore dalla somministrazione, raggiungono l’effetto massimo dopo 4-20 ore e hanno una durata d’azione di 8-36 ore. Il tipo di assorbimento di questo tipo di insuline mette il paziente a rischio di ipoglicemia notturna (presente nel 40% dei pazienti con diabete di tipo 1) e visto che l’effetto svanisce verso il mattino, molti pazienti possono presentare iperglicemia al risveglio.

L’insulina detemir e’ un analogo basale dell’insulina realizzato in modo da legarsi in maniera reversibile all’albumina dopo la somministrazione e l’assorbimento.

E’ solubile a pH neutro e la sua struttura molecolare differisce da quella dell’insulina naturale perche’ non ha la treonina in posizione B30 e per il legame di un acido grasso a 14 atomi di carbonio (acido miristico) alla lisina in posizione B29.

L’acido miristico contribuisce all’aggregazione dell’insulina detemir in esameri, ritarda la loro dissociazione e l’assorbimento, facilita il legame dell’insulina detemir all’albumina nel plasma e nei fluidi interstiziali.

Subito dopo l’iniezione, l’insulina detemir forma un deposito liquido nel tessuto sottocutaneo, si assembla in esameri e quindi si lega all’albumina legata ai tessuti e nello spazio interstiziale.

Solo l’insulina detemir libera puo’ attraversare la parete dei capillari e raggiungere il circolo, i monomeri molto piu’ rapidamente dei dimeri e degli esameri.

L’azione ritardo di questa insulina dipende pero’ non solo dal suo lento rilascio dal deposito sottocutaneo, ma anche e soprattutto dal legame reversibile che instaura con l’albumina plasmatica.

L’insulina detemir ha una durata d’azione dose-dipendente: al dosaggio di 0,4 U/Kg la durata d’azione e’ di circa 20 ore, consentendo cosi’ una monosomministrazione giornaliera; al di sotto di questo dosaggio e’ consigliabile ricorrere alla doppia somministrazione.

L’insulina detemir dovrebbe presentare una minore variabilita’ d’azione rispetto alle altre insuline di base. Essendo solubile non deve essere ricostituita e non forma precipitati nella sede dell’iniezione. Il legame con l’albumina plasmatica inoltre dovrebbe tamponare l’effetto di variazioni di breve durata nel tasso di assorbimento dal deposito, limitandone dunque la variabilita’ farmacodinamica.

Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica in base all’eta’.

Diversi studi clinici recenti hanno dimostrato la maggior prevedibilita’ d’azione dell’insulina detemir rispetto alla NPH.

•  Un trial multicentrico comparativo su 448 pazienti con diabete di tipo 1 durato 6 mesi, ha messo a confronto insulina detemir e NPH; entrambi i gruppi ricevevano inoltre insulina aspart a rapida durata d’azione al momento dei pasti. Sebbene il controllo glicemico sia risultato simile nei due gruppi, la variabilita’ del FBG (glicemia a digiuno) intra-paziente e’ risultata minore nel gruppo detemir (p < 0,001).
Questo si associava anche ad un ridotto rischio di ipoglicemia e di ipoglicemia notturna (22 e 34% rispettivamente). Il profilo glicemico notturno era piu’ uniforme con la detemir; anche il peso corporeo dei pazienti con detemir e’ risultato inferiore di quelli in terapia con NPH alla fine dello studio.

•  Un trial clinico randomizzato in aperto durato 6 mesi ha confrontato l’insulina detemir in mono-somministrazione e la NPH entrambe somministrate insieme all’insulina umana solubile in 747 pazienti con diabete di tipo 1. L’auto-monitoraggio della glicemia a digiuno ha rivelato una minore variabilita’ nei pazienti trattati con insulina detemir. I livelli di glicemia a digiuno erano inferiori nel gruppo trattato con la detemir. Il rischio di ipoglicemia notturna e’ risultato inferiore del 26% nei pazienti trattati con detemir, i quali alla fine dello studio non risultavano essere aumentati di peso, al contrario di quelli del gruppo NPH che mostravano un incremento ponderale medio di circa 0,4 Kg .

•  Un altro studio in aperto randomizzato, parallelo, multicentrico ha confrontato il trattamento con insulina detemir e quello con NPH entrambi in doppia somministrazione giornaliera (al mattino e alla sera) per 16 settimane su 408 pazienti con diabete di tipo 1, che utilizzavano boli di insulina aspart ai pasti.
Al termine dello studio i valori FBG risultavano inferiori nel gruppo trattato con detemir e anche la variabilita’ all’interno dello stesso soggetto risultava inferiore nei pazienti trattati con detemir. Il rischio di ipoglicemia notturna e’ risultato del 33% inferiore nel gruppo detemir.

•  In un altro studio il trattamento con detemir e’ risultato associato ad una minor differenza ponderale e ad un ridotto rischio di ipoglicemia notturna; tuttavia il rischio complessivo di ipoglicemia, e il controllo glicemico (valutato mediante emoglobina glicata, FBG e profilo glicemico su 9 determinazioni) risultava simile nei due gruppi.

•  Nei pazienti con diabete di tipo 2 e rischio ipoglicemico sono risultati comparabili nei due gruppi detemir e NPH in associazione all’insulina aspart in un trial durato 6 mesi condotto su 505 pazienti. Tuttavia nel gruppo detemir veniva registrato un minor incremento ponderale e una minore variabilita’ intra-individuale di FBG.

•  Altri studi hanno valutato l’efficacia della detemir, confrontata con la NPH , in aggiunta alla terapia ipoglicemizzante orale: minor variabilita’ intra-individuale nella glicemia pre-colazione e pre-cena, minor rischio di ipoglicemia notturna e minor incremento ponderale. Oltre il 70% dei pazienti di entrambi i gruppi raggiungeva valori di emoglobina glicata < 7%, ma erano molti piu’ quelli nel gruppo detemir, senza aumento del rischio di ipoglicemia notturna.

Tollerabilita’, effetti collaterali, safety.

•  Buona tollerabilita’. Effetti collaterali severi riportati nel 5,6% dei pazienti trattati con detemir e nel 7,1% di quelli trattati con NPH in uno studio aperto condotto su 308 pazienti con diabete di tipo 1 trattati per 12 mesi.

•  In un altro studio in aperto su 36 pazienti due pazienti hanno sospeso il trattamento per effetti collaterali.

•  Gli effetti collaterali piu’ frequenti sono: cefalea, vertigini e reazione locale nel sito di iniezione.