La carica delle insuline basali a somministrazione settimanale
L’insulina peglispro è una nuova insulina basale sperimentale con un profilo farmacocinetico e glucodinamico piatti e con un’attività epatica e periferica più simile a quelle dell’insulina endogena. Lo studio IMAGINE 2 ha dimostrato che questa nuova insulina è superiore alla glargine nel ridurre l’emoglobina glicata a 52 settimane, nei soggetti con diabete di tipo 2 non trattati in precedenza con insulina e in terapia con farmaci anti-iperglicemici orali.
Questo trial di fase 3, in doppio cieco con disegno treat-to-target, ha valutato se la somministrazione serale di peglispro fosse non inferiore a glargine nel ridurre a 52 settimane i livelli di emoglobina glicata, in aggiunta alla terapia orale, nei soggetti con diabete di tipo 2. I pazienti arruolati nello studio sono stati randomizzati a peglispro (1003) o a glargine (535). 168 pazienti sono stati inoltre sottoposti a risonanza magnetica per valutare il loro contenuto di grasso epatico (LFC).
La peglispro è risultata superiore a glargine nel ridurre la glicata a 52 settimane (rispettivamente -1,6 punti versus 1,3 punti percentuali di glicata). Il tasso di eventi di ipoglicemia è risultato sovrapponibile nei due gruppi (per peglispro 1,16 eventi/paziente/30 giorni, contro 1,21 del gruppo glargine). Un numero maggiore di pazienti nel gruppo peglispro ha raggiunto infine livelli di glicata < 7%, senza pagare lo scotto delle ipoglicemie notturne (27% versus 16% del gruppo glargine).
In conclusione, i soggetti trattati con peglispro, a 52 settimane presentavano una più consistente riduzione della glicata, un minor numero di episodi di ipoglicemia notturna, un minor aumento di peso ma un più elevato livello di trigliceridi, rispetto ai soggetti trattati con glargine. Tutti effetti consistenti con una minore azione periferica di questa insulina e una sua esaltata attività a livello epatico. Il contenuto di grassi del fegato non ha mostrato variazioni dall’inizio alla fine dello studio con la peglispro, risultando invece ridotto con glargine.
Studio IMAGINE 1. In questo studio di fase 3 randomizzato in aperto su pazienti con diabete di tipo 1, durato 78 settimane, l’insulina peglispro ha prodotto una maggior riduzione dei livelli di glicata, rispetto a glargine.
Lo studio ha arruolato 455 pazienti (51% donne) con diabete di tipo 1; i pazienti sono stati randomizzati a ricevere una dose di peglispro (295 pazienti) o di glargine (160 pazienti) prima di andare a letto.
Dopo 26 settimane, un numero maggiore di pazienti in trattamento con peglispro aveva raggiunto gli obiettivi terapeutici di glicata, la variabilità glicemica risultava ridotta e il tasso di ipoglicemie notturne risultava inferiore del 36%; risultava invece superiore il tasso di ipoglicemie totali (29%) e quello di ipoglicemie gravi. Un numero maggiore di pazienti in trattamento con peglispro presentava reazioni avverse nel sito di iniezione (25% di quelli trattati con peglispro, nessuno nel gruppo glargine). Nei soggetti in trattamento con peglispro infine, veniva registrata una maggiore riduzione del peso corporeo ma più elevati livelli di trigliceridi, ALT e contenuto di grasso epatico.
Sempre sul filone delle insuline basali long acting, a Boston sono stati presentati nuovi dati sulle performance della basale long-acting HM12470, un analogo dell’insulina, coniugato con la regione FC non glicosilata di un frammento di immunoglobulina umana, attraverso un linker non peptidico. Scopo di questo studio era di caratterizzare gli step precoci del signaling della HM12470 a livello recettoriale e post-recettoriale e di valutarne le potenzialità mitogene e metaboliche in vitro.
Questo nuovo analogo basale long acting ha dimostrato di avere un profilo di azione piatto, senza un aumento della potenza mitogena. La nuova insulina dunque appare sicura e non desensibilizza le cellulet arget in condizioni di esposizione cronica, proponendosi così come un possibile candidato nel panorama delle insuline basali a somministrazione settimanale.
L’AB101 è un altro analogo basale dell’insulina a somministrazione settimanale in fase iniziale di sperimentazione (studi su ratti e cani). Come sempre l’idea alla base di queste formulazioni è di migliorare il compenso glicemico, senza provocare episodi di ipoglicemia. AB101 è una formulazione in microsfere (MS) di un’insulina umana ricombinante basale pegilata, ideata per la somministrazione settimanale.
L’AB101 ha dimostrato di avere una farmacologia in vitro sovrapponibile a quella dell’insulina nativa, ha un inizio d’azione lento e produce livelli sostenuti di insulinemia, con conseguente riduzione sostenuta della glicemia in diverse specie animali, senza provocare episodi di ipoglicemia. Questi risultati la candidano a giocare un ruolo nel panorama prossimo venturo delle insuline a somministrazione settimanale.
Ultimo dei nuovi analoghi basali ‘modificati’ presentato a Boston è il PE0139, la prima insulina basale superlong-acting monometrica, completamente umana, ricombinante. Il farmaco è formato da un’insulina umana matura alla terminazione-N e da un elastin like peptide (ELP) polimerico ripetuto inerte, all’estremità C; è prodotto da Escherichia coli. Il nuovo farmaco è stato sperimentato su alcuni soggetti con diabete di tipo 2 e non ha prodotto reazioni tossiche, eventi avversi (ad eccezione di un lieve eritema nel sito di iniezione, registrato nell’8% dei soggetti), né episodi di ipoglicemia. I soggetti trattati hanno mostrato una riduzione dei livelli glicemia a digiuno e di acidi grassi liberi rispetto al gruppo di controllo.
In conclusione, anche questa nuova insulina è apparsa ben tollerata e ha mostrato un profilo farmacocinetico e farmacodinamico compatibile con la somministrazione monosettimanale.
di Maria Rita Montebelli
