L’insulina detemir: uno studio di S.V.M Hordern e D.L. Russel-Jones

Le differenze dell’insulina detemir rispetto all’insulina naturale sono la scomparsa del residuo aminoacido in posizione B30 e l’attacco di un acido grasso con catena a 14 atomi di carbonio in posizione B29, che rende la molecola lipofila.
Aggiungendo zinco a questa formula si stabilizza la molecola, che si unisce in esameri e diventa idrofila, quindi solubile in acqua.

Questi, una volta iniettati si dissociano lentamente in monomeri, ritardandone l’assorbimento: nella forma monometrica la catena dell’acido grasso si lega ai siti di legame per gli acidi grassi dell’albumina nel sottocute e questo ne ritarda ulteriormente l’assorbimento in circolo.

Rispetto all’insulina naturale, l’insulina detemir ha minore affinita’ di legame per il recettore dell’insulina e per il recettore dell’IGF-1. L’attivazione della tirosin kinasi associata al recettore dell’insulina e’ molto bassa rispetto a quella ottenuta dall’insulina naturale (circa il 9.5% della sua attivita’).

Farmacocinetica e legame alle proteine

L’insulina detemir e’ legata al 98.4% all’albumina plasmatica; in particolare l’insulina detemir si lega ai siti di legame per gli acidi grassi dell’albumina e nessun farmaco con elevato legame farmaco-proteico sembra competere con l’insulina detemir per il suo legame all’albumina (mancanza di interazioni farmacologiche per il legame con l’albumina)

Mitogenicita’

Gli effetti biologici dell’insulina sono sia metabolici che mitogeni. La sua potenza metabolica e’ stata studiata misurando la stimolazione della lipogenesi: ne e’ risultata una potenza pari al 29% di quella dell’insulina umana. La potenza fitogena dell’insulina detemir e’ stata studiata su cellule di ovaio Hamster cinese, su fibroblasti di cancro della mammella umano e su cellule di osteosarcoma umano. Nei tre tipi cellulari la potenza fitogena (capacita’ di indurre divisione cellulare) dell’insulina detemir e’ risultata rispettivamente il 9%, il 14.6% e l’11% di quella dell’insulina umana.

I vantaggi dell’insulina detemir rispetto alle insuline tradizionali.

1. Effetti sul metabolismo glucidico

Fisiologicamente l’insulina e’ secreta dal pancreas all’interno del circolo portale, esercitando cosi’ un effetto diretto sul fegato. Nel primo passaggio epatico il fegato ne rimuove dal circolo circa il 60%, mentre la restante quota arriva alla circolazione sistemica. Di conseguenza gli epatociti sono esposti a concentrazioni di insulina 3-4 volte superiori a quelle degli altri organi bersaglio dell’insulina (tessuto adiposo e muscolo). Quando somministrata come terapia, l’insulina viene iniettata sottocute e da qui assorbita nella circolazione sistemica da dove viene distribuita in concentrazioni uguali a tutti i tessuti del corpo; in questo modo si provoca, rispetto alla secrezione normale una relativa iperinsulinemia periferica e una relativa ipoinsulinizzazione del fegato.

Le cellule endoteliali capillari nel tessuto adiposo e nel muscolo limitano il passaggio dell’insulina detemir dalla circolazione agli spazi extravascolari, extracellulari: al contrario nel fegato i capillari sinusoidali (ampliamente fenestrati e senza lamina basale) consentono il libero passaggio dell’insulina detemir negli spazi Disse (spazi perisinusoidali), esponendo dunque gli epatociti ad elevate concentrazioni di insulina detemir, verosimilmente superiori a quelle che arrivano in periferia. A parita’ di dosaggio dunque l’insulina detemir ha un maggiore effetto a livello dell’epatocita e minor effetto a livello dei tessuti periferici rispetto all’insulina NPH.

In questa maniera l’azione dell’insulina detemir risulta piu’ vicina a quella dell’insulina naturale e questo potrebbe spiegare la minor incidenza di crisi ipoglicemiche e di aumento ponderale riscontrate nei soggetti trattati con insulina detemir.

1. Variabilita’

La variabilita’ glicemica correla con l’esposizione glicemica media e con il rischio di ipoglicemia, ma anche con la mortalita’. Con le insuline ad azione ritardo tradizionali possono essere presenti fluttuazioni nel tasso di assorbimento che rappresentano la principale causa di imprevedibilita’ dell’attivita’ insulinica, fattore questo che spiega all’80% la variazione d’azione dell’insulina NPH e delle lente. L’assorbimento varia anche in funzione della sede dell’iniezione e dell’ora del giorno nella quale viene utilizzata.

A differenza di tutte le insuline a lunga durata d’azione, la detemir non forma precipitati cristallini nella sede di iniezione e questa proprieta’ appare di importanza fondamentale nell’eliminare una potenziale causa di variabilita’.

E’ possibile anche che il legame dell’abumina plasmatica rappresenti un modo per tamponare delle variazioni di breve durata nell’assorbimento dai depositi sottocutanei, limitando cosi’ la variabilita’ farmacodinamica.

Quste caratteristiche possono avere come ricaduta una minor frequenza di episodi di ipo o iperglicemia imprevisti.

Che cosa hanno dimostrato gli studi

1. Ipoglicemia

L’ipoglicemia e’ un problema di ordinaria amministrazione nel trattamento del diabete. Si stima che i diabetici abbiano in media due episodi di ipoglicemia sintomatica a settimana e che il 2-4% dei decessi nei pazienti diabetici siano attribuibili all’ipoglicemia. Questo ha profonde ricadute anche sul versante sociale: le compagnie di assicurazione rifiutano di stipulare polizze auto al triplo dei pazienti con diabete di tipo 1 rispetto ai non diabetici. In conclusione l’ipoglicemia sembra lo scotto da pagare per ridurre la progressione verso le complicanze del diabete.

Maggiore e’ la durata del diabete inoltre, minore e’ la contro rispota ormonale agli episodi di ipoglicemia e questo innesca un circolovizioso (ipoglicemia – > alterata risposta fisiologica all’ipoglicemia – > ridotta consapevolezza dell’ipoglicemia – > aumentato rischio di ulteriori episodi – > maggior numero di episodi di ipoglicemia).

Tutti gli ormoni contro-regolatori dell’ipoglicemia agiscono aumentando la produzione epatica di glucosio piu’ o meno in combinazione con la stimolazione della lipolisi; si puo’ avere anche una riduzione dell’uptake periferico di glucosio. In condizioni normali tutte queste risposte sono appropriate, visto che l’insulina secreta nel circolo portale arriva subito al fegato dove stimola la produzione di glucosio fondamentale per il metabolismo cerebrale.

Nel diabetico di tipo 1 invece l’insulina somministrata a livello sottocutaneo arriva prima in periferia, con un picco d’azione tra 1 e 8 ore dopo l’iniezione, cinetica del tutto inadeguata a rispondere alle variazioni di fabbisogno insulinico. In queste condizioni infatti il fegato e’ relativamente ipoinsulinizzato e i tessuti periferici iperinsulinizzati. Gli ormoni controregolatori devono presentare dunque una risposta piu’ cospicua per ripristinare un adeguato livello glicemico ma cosi’ facendo rischiano di provocare un’iperglicemia tardiva, fatto che contribuisce a compromettere complessivamente il compenso metabolico nei pazienti con frequenti crisi ipoglicemiche.

In questo panorama, un analogo dell’insulina in grado di esercitare effetti maggiori a livello epatico che in periferia ha le potenzialita’ di ridurre gli episodi di ipoglicemia e di evitare l’aumento ponderale legato ai continui spuntini necessari per tamponare le crisi ipoglicemiche.

1. Insulina e aumento ponderale

Diversi studi hanno dimostrato che la terapia insulinica si associa ad un aumento ponderale (la riduzione del 2.5% dei livelli di emoglobina glicata si assocerebbe ad un aumento di peso di circa 5 kg in un anno, piu’ facilmente nelle donne che negli uomini).

Sono stati ipotizzati 4 diversi meccanismi per spiegare questo aumento di peso:

•  il miglior controllo glicemico comporta una riduzione della glicosuria

•  l’effetto anabolizzante dell’insulina comporta un aumento dei depositi di grasso

•  la necessita’ di contrastare l’ipoglicemia con frequenti spuntini

•  la riduzione del metabolismo basale comporta un minore dispendio energetico.

Un analogo dell’insulina che esercitasse una maggiore azione sul fegato piuttosto che a livello dei tessuti periferici presenta la potenzialita’ di ridurre gli episodi di ipoglicemia e di ridurre l’incremento ponderale legato a spuntini frequenti per contrastare gli episodi di ipoglicemia.

Altri possibili benefici dell’insulina detemir

  GH ( growth hormone ), IGF-1 ( Insulin Growth Factor-1 ) e complicanze microvascolari

L’IGF- 1 ha una struttura tridimensionale simile a quella dell’insulina; l’IGF-1 esercita un feed-back negative sulla secrezione di GH. Nei soggetti diabetici, i livelli di IGF-1 sono ai limiti bassi della norma o soppressi, in particolare nei pazienti con scarso controllo metabolico.

Di conseguenza i livelli di GH risultano elevati durante tutto il giorno, mostrano una maggior frequenza e pulsatilita’ e un’esagerata risposta agli stimoli.

L’arrivo dell’insulina somministrata per via sottocutanea invece comporta livelli bassi di insulina a livello portale e questo puo’ spiegare perche’ i livelli di IGF-1 nei diabetici rimangano bassi o ai limiti bassi della norma.

Questo provoca una ipersecrezione di GH con conseguente alterazione del rapporto GH/IGF-1.

Le alterazioni nelle concentrazioni GH sono state implicate nello sviluppo di complicanze microvascolari, in particolare di retinopatia e nefropatia.

Bassi livelli di IGF-1 circolanti sono stati messi in relazione anche con lo svilupo di neuropatia.

Secondo alcuni autori la relativa ipoinsulinizzazione del fegato puo’ giocare un ruolo importante nello sviluppo delle complicanze.

Si puo’ speculare dunque che un’insulina che abbia un maggior effetto a livello epatico potrebbe ridurre la comparsa di complicanze microvascolari.