L’opinione degli esperti sull’editoriale di Diabetologia su glargine

Quattro studi epidemiologici retrospettivi recentemente pubblicati su Diabetologia hanno richiamato l’attenzione sulla nota associazione tra obesità, diabete e neoplasia. Questi studi traggono origine dalla preoccupazione che l’insulina glargine potrebbe essere fonte di particolare rischio per i pazienti che la utilizzano a scopo terapeutico.
Gli studi in questione presentano tuttavia delle forti limitazioni metodologiche, oltre che incoerenze al proprio interno e fra gli stessi, pertanto non determinano alcun legame tra l’utilizzo di glargine e maggiore rischio di tumore o altre questioni di sicurezza per i pazienti diabetici.
È stato dimostrato in sistemi sperimentali che l’insulina, agente essenziale per il trattamento del diabete, possiede proprietà mitogene (che potrebbero potenzialmente provocare o promuovere la crescita tumorale), tuttavia la rilevanza clinica di tali osservazioni è controversa. Studi epidemiologici retrospettivi hanno dimostrato associazioni non consistenti fra tumore e uso di insulina in genere, ma l’interpretazione è stata complessa a causa di molteplici fattori confondenti quali l’età, l’obesità, l’insulino-resistenza, e la prescrizione selettiva per determinate popolazioni. Per avere delle risposte definitive è necessario disegnare studi adeguati e sufficientemente ampi per indagare l’associazione tra l’utilizzo di insulina in genere, e di analoghi dell’insulina quali glargine in particolare, e rischio di neoplasia.
I risultati appena pubblicati su Diabetologia non sono conclusivi, pertanto non è necessaria alcuna modifica alle attuali raccomandazioni terapeutiche.
Gli importanti quesiti scientifici e terapeutici sollevati richiedono tuttavia ulteriori analisi dei dati esistenti oltre a ulteriori indagini di base e cliniche al fine di fornire un orientamento per le future raccomandazioni cliniche.

 

OPINIONE DEGLI ESPERTI E RACCOMANDAZIONI SPECIFICHE

In seguito alla pubblicazione di quattro lavori su Diabetologia in cui sono stati illustrati studi epidemiologici retrospettivi su database clinici, accompagnati da un comunicato stampa e un pamphlet informativo per i pazienti, il 29 giugno scorso sanofi-aventis ha riunito a Parigi un gruppo di esperti di epidemiologia, diabetologia e oncologia. Al gruppo di esperti è stato chiesto di esaminare i nuovi risultati e fornire alla società un orientamento scientifico su come affrontare questa complessa questione.
In qualità di panel di consulenti esterni, il gruppo ha preparato la presente sintesi e relazione per sanofi-aventis.
Ci è stato chiesto di:
A) Valutare il valore dei dati pubblicati.
B) Analizzare le evidenze pro e contro la plausibilità biologica di una relazione tra l’utilizzo di insulina glargine e il rischio di neoplasia.
C) Individuare il modo migliore per fare chiarezza sulla questione sollevata dai quattro articoli pubblicati online su Diabetologia il 26 giugno 2009.
Per quanto riguarda il valore dei dati pubblicati, concordiamo sul fatto che tutti e quattro i lavori pubblicati presentano limiti e lacune metodologici significativi. La natura dei bias e la loro potenziale entità sono tali per cui, singolarmente o nel complesso, questi studi forniscono risultati contraddittori e non conclusivi che non giustificano nuove raccomandazioni cliniche ai pazienti.

Abbiamo fatto le seguenti raccomandazioni:
1) I dati disponibili degli studi clinici randomizzati devono essere analizzati da soli o complessivamente, con appropriati aggiustamenti statistici per l’incidenza di neoplasia, e pubblicati quanto prima possibile;
2) Deve essere urgentemente preparata dai maggiori esperti in epidemiologia, biostatistica e clinica un’analisi metodologica critica dei quattro studi, da sottoporre per la pubblicazione su un’importante rivista medica. Uno degli obiettivi dell’analisi critica deve essere quello di stabilire gli standard dei metodi utilizzati e il livello di evidenza richiesto per giungere a conclusioni significative su questa difficile questione.
Per quanto concerne la plausibilità biologica dell’associazione tra l’utilizzo di insulina glargine e rischio di neoplasia, siamo concordi sul fatto che tale questione sia importante e non deve essere messa da parte. Anche se i dati tossicologici sugli animali disponibili sono rassicuranti, sarebbe opportuno effettuare ulteriori studi.

Abbiamo raccomandato di valutare l’effettuazione di studi:
1) Nell’animale, per indagare ulteriormente la sicurezza di insulina glargine in ulteriori modelli sperimentali;
2) Nell’uomo, per confermare che le concentrazioni plasmatiche di insulina conseguite dopo un’alta dose di insulina glargine restano al di sotto della soglia di concentrazione necessaria in vitro per dimostrare una maggiore affinità per il legame all’IGF-1R.
Per quanto concerne il modo migliore di procedere, siamo d’accordo sul fatto che se da una parte è necessario fare chiarezza sui quesiti posti dalle pubblicazioni, dall’altra le dichiarazioni formali dell’EASD e la pubblicità che ne è scaturita hanno portato a un livello di allarme eccessivo nella
che numerose associazioni professionali (American Diabete Association, Endocrine Society, International Diabete Federation) e autorità sanitarie internazionali e locali (FDA, EMEA, AFSSaPS) non hanno raccomandato alcun cambiamento delle attuali raccomandazioni terapeutiche, richiedendo invece ulteriori dati scientifici. Ulteriori analisi approfondite e commenti potranno fornire una valutazione più equilibrata dei potenziali rischi e benefici delle terapie per il diabete, compresi i numerosi tipi di insulina.
Abbiamo fatto le seguenti raccomandazioni:
1) Condurre nuovi studi utilizzando database ampi, adeguatamente disegnati e analizzati sotto gli auspici di una associazione professionale indipendente; e
2) Valutare le opportunità derivanti dallo studio ORIGIN attualmente in corso, che prende in esame il trattamento randomizzato di 12.612 pazienti per oltre 5 anni, per rispondere ai precedenti quesiti.

Nel ringraziare per l’opportunità che ci è stata offerta di analizzare queste tematiche, trasversali rispetto alle nostre diverse specializzazioni scientifiche, auspichiamo di dare seguito alla collaborazione avviata su questo importante tema medico-scientifico.

Geremia B Bolli, Professore di Medicina Interna, Dipartimento di Medicina Interna, Endocrinologia e
Metabolismo, Università di Perugia, Italia
Peter Boyle, Presidente, Istituto Internazionale per la Ricerca Preventiva, Lione, Francia
Bruce Chabner, Professore, Dipartimento di Medicina, Harvard Medical School e Direttore Clinico,
MGH Cancer Center, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA
Eveline Eschwege, Direttore della Ricerca (Emerito), Istituto Nazionale per la Salute e la Ricerca Medica
(INSERM), Unità 780 Villejuif, e Facoltà di Medicina Parigi Sud, Kremlin Bicêtre, Francia
André Grimaldi, Professore di Endocrinologia, Dipartimento di Endocrinologia e Metabolismo, Hôpital
Pitié Salpêtrière, Parigi Francia
Hans-Ulrich Häring, Universitätsklinikum Tübingen, Med.UNI-Klinik Poliklinik, Innere Medizin IV,
Tübingen, Germania
Gabriel Hortobagyi, Professore e Presidente, Dipartimento di Oncologia Medica Mammaria, The
University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA
Derek Le Roith, Direttore, Divisione di Endocrinologia, Diabete, e Patologie Ossee, Mount Sinai School
of Medicine, New York, NY, USA
Michel Marty, Professore di Oncologia, Direttore del Centro per l’Innovazione Terapeutica in Oncologia ed Ematologia, Saint Louis University Hospital, Parigi, Francia
Michael Pollak, Cattedra per la Ricerca Alexander Goldfarb, Dipartimento di Oncologia, McGill University / Jewish General Hospital, Montreal, Canada
Matthew Riddle, Professore di Medicina, Capo Sezione Diabete, Divisione di Endocrinologia/
Diabete/Nutrizione Clinica, Oregon Health Sciences University, Portland, OR, USA
Julio Rosenstock, Direttore, Dallas Diabetes and Endocrine Center at Medical City, Professore Clinico di Medicina, Università del Texas, Southwestern Medical School, Dallas, TX, USA
Jay S Skyler, Professore, Divisione di Endocrinologia, Diabete & Metabolismo; Direttore Associato –
Istituto di Ricerca sul Diabete; University of Miami Miller School of Medicine, FL, USA
Samy Suissa, Direttore, McGill Pharmacoepidemiology Research Unit, Professore di Epidemiologia e
Biostatistica, Professore di Medicina, McGill University, Montreal, Canada.

da http://www.factsaboutlantus.com/docs/pdf/Expert-Statement.pdf