Maiali geneticamente modificati e Xenotrapianti

E’ di pochi giorni fà la notizia dell’apertura a Cremona del primo allevamento di “animali da organi” (leggi l’articolo di Leonora Pigliucci su Liberazione del 6.6.2011).

A commento dell’articolo pubblichiamo una nota del Prof. Antonello Pileggi, che lavora al DRI di Miami ed è Professore Associato di Chirurgia, Microbiologia & Immunologia, e Ingegneria Biomedica all’University of Miami Miller School of Medicine.

 

 

ANIMALI GENETICAMENTE MODIFICATI

La possibilitá di generare animali di grossa taglia geneticamente modificati apre nuove opportunitá in ambito biomedico. La tecnologia è stata applicata con successo in animali di piccola taglia che hanno permesso di studiare in maniera molto approfondita il ruolo di varie molecole nella fisiopatologia cellulare, organogenesi, immunologia, cancro, farmacologia ed altre branche della medicina. La necessitá di usare animali modificati geneticamente nasce dalla difficoltá di comprendere la funzione di alcune molecole utilizzando altre metodologie sperimentali su linee cellulari in provetta oppure mediante simulazione in silico con sofisticati modelli matematici. Bisogna chiarire che questi studi non sono meramente finalizzati alla perpetuazione della ricerca scientifica fine a se stessa, ma hanno contribuito a comprendere fenomeni complessi che permettono di identificare le cause di condizioni patologiche cha impattano esseri umani e consentono inoltre di sviluppare piú efficaci trattamenti mirati a correggere/curare suddette condizioni. Inoltre, lo sviluppo di modificazioni genetiche in animali di grossa taglia permette di produrre molecole umane (per esempio ormoni, anticorpi, emoderivati, per citarne alcuni) per uso in ambito clinico. Questa branca della ricerca è altamente avanzata e c’è da considerare che non è alla portata di tutti, ma richiede alta specializzazione. La possibilitá di svolgere questo tipo di attivitá in Italia andrebbe considerata molto positivamente come una opportunitá particolarmente unica di partecipare ai progressi della biomedicina a livello internazionale.

 

XENOTRAPIANTO

Per quanto concerne lo xenotrapianto, che consiste nel trapianto di cellule, organi o tessuti tra specie differenti (‘xenos’ = estraneo in greco antico), negli ultimi 20-30 anni si sono registrati notevoli progressi nell’ambito della ricerca preclinica. Il razionale che ha portato a considerare lo xenotrapianto per uso clinico umano è la carenza di organi e tessuti ottenuti da donatori umani (donatori multiorgano) disponibili per trapianto. Ogni anno il numero di donatori d’organo deceduti non è sufficiente per soddisfare la richiesta di potenziali riceventi, neanche nel caso del trapianto di reni dove da ciascun donatore è possibile ottenere due organi. Il ricorso ai donatori viventi è una opzione soprattutto per il trapianto di rene ed in casi selezionati di trapianto di fegato, ma non è una opzione per potere superare le carenze attuali. Il consenso si è consolidato sull’uso di tessuti ottenuti da maiali per trapianti xenogenici nell’uomo. Senza dubbio le aspettative, ed in particolare la tempistica per un’ampia applicazione clinica prevista agli albori di questa branca della trapiantologia sono state finora disattese. Le ragioni di questo ‘ritardo’ sono da attribuire all’imponente risposta immunitaria ai tessuti animali che avviene per l’esistenza di xenoanticorpi preformati in primati (scimmie e uomo) specifici verso antigeni espressi sulle cellule suine (particolarmente sull’endotelio dei vasi) e inducono il rigetto ‘iperacuto’ di organi vascolarizzati. Gli studi effettuati proprio sullo xenotrapianto hanno contributo negli ultimi due decenni una miriade di informazioni in ambito immunologico che stanno permettendo di comprendere meglio la biologia della coagulazione, la funzionalitá di cellule immuni (per esempio, le natural killer cells), ed immunitá umorale, per citarne solo alcune. Le barriere immunologiche richiedono lo sviluppo di protocolli antirigetto che possano permettere l’attecchimento e funzionalitá a lungo termine del tessuto trapiantato ed al contempo limitando gli effetti collaterali dei farmaci antirigetto. Lo sviluppo di maiali geneticamente modificati ha permesso di migliorare notevolmente il successo del trapianto di organi e cellule in studi sperimetali effettuati su primati. Mediante l’uso di tessuti ottenuti da suddetti modelli è possibile utilizzare protocolli immunosoppressivi che hanno un potenziale applicativo clinico in quanto meno tossici di quelli disponibili in un passato recente.

 

XENOTRAPIANTO DI ISOLE

Un caso particolare dove l’applicazione clinica di tessuti xenogenici da maiali geneticamente modificati potrebbe essere piú facilmente introdotto in ambito clinico è quello delle isole pancreatiche per il trattamento di persone affette dal diabete. Le isole (o insule) pancreatiche di Langerhans sono aggregati cellulari che costituiscono circa l’ 1% del tessuto pancreatico e di cui rappresentano la componente endocrina coinvolta nella regolazione del metabolismo glicemico. Ciascuna isola contiene un migliaio di cellule endocrine altamente specializzate nella funzione di sensori delle variazioni glicemiche ed essendo in grado di produrre e secernere in tempo reale gli ormoni endocrini responsabili del controllo glicemico. Tra queste, le cellule beta sono responsabili della produzione e del rilascio di insulina che viene rilasciata per contrastare l’aumento di zuccheri nel sangue favorendo la sua utilizzazione da parte dei tessuti. Nel diabete ‘giovanile’ (tipo 1) le cellule beta sono distrutte da un processo autoimmune. I pazienti necessitano l’uso di iniezioni di insulina esogena per potere vivere una vita normale. Nelle fasi avanzate del diabete tipo 2, le cellule beta esauriscono la loro funzione e l’introduzione di una terapia insulinica diventa necessaria. Il trapianto di isole sia come aggregati cellulari isolati da pancreas umani oppure come organo vascolarizzato (trapianto di pancreas) viene effettuato in ambito clinico da circa 30 anni. I benefici del trapianto sono notevoli con miglioramento della prognosi in pazienti diabetici. In favore all’uso di isole suine è il fatto che l’insulina umana e quella suina sono molecole praticamente identiche fatta eccezione per un singolo amminoacido. Il vantaggio delle isole rispetto ad organi vascolarizzati consiste nella possibilitá di manipolare il tessuto nel tentativo di ridurne l’immunogenicitá. Nello specifico, la possibilitá di purificare le isole permette di trapiantare una minuta massa antigenica che puó essere arricchita per la componente endocrina eliminando cellule in grado di stimolare una risposta immune nel ricevente. Inoltre, le isole possono essere immunoprotette per esempio utilizzando polimeri che le rendano inaccessibili da parte delle cellule del sistema immune. Le modificazioni genetiche del tessuto trapiantato potrebbero contribuire a rendere le cellule meno vulnerabili e/o immunogene. Questo concetto non è puramente ipotetico. La sperimentazione clinica nell’ambito dei trapianti di isole umane con i miglioramenti introdotti negli ultimi anni ha preparato il terreno a nuove fonti alternative di cellule trapiantabili, incluso lo xenotrapianto e le isole ottenute da staminali. I recenti progressi della ingegneria tissutale, biomateriali e nanotecnologie ed in parallelo quelli dell’immunobiologia dei trapianti e della farmacologia stanno aprendo il campo a nuove possibilitá terapeutiche per il futuro.

 

CONSIDERAZIONI ETICHE

Vale la pena chiarire che i ricercatori che usano modelli sperimentali animali per i loro studi sono soggetti a vari livelli di controllo (a seconda del Paese dove gli studi vengono proposti). Tutti gli studi effettuati con modelli animali sia in ambito accademico che nell’industria biomedica sono altamente regolamentati e soggetti ad approvazione e costante monitoraggio attraverso un complesso processo di revisione da parte di comitati etici e scientifici composti sia da esperti del settore che da veterinari e membri della comunitá scientifica e non. Questo processo è volto a prevenire l’uso ingiustificato di animali per la sperimentazione, ed a garantire il rispetto delle regole che prevedono adeguate misure per evitare la sofferenza degli animali. La complessitá della regolamentazione è paragonabile a quella vigente per studi clinici umani.

 

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