Neuropatia diabetica dolorosa, a che punto siamo col trattamento?

La neuropatia diabetica dolorosa (PDN) è una patologia sottodiagnosticata e sottotrattata. Non esistono a tutt’oggi dei trattamenti per “riparare” i nervi anche se esistono altri tipi di opzioni di trattamento, linee guida e algoritmi, ma nessuno è soddisfacente. E’ quanto riportato in una revisione sistematica della letteratura che ha fatto il punto della situazione su questa problematica e che evidenzia anche l’esistenza di trattamenti sintomatici per gestire il dolore neuropatico ma anche questi poco efficaci.

La neuropatia periferica (NP) è caratterizzata da danni diffusi alle fibre nervose periferiche. La causa più comune di neuropatia periferica è il diabete; la NP, infatti, puo’ essere presente in ben uno su cinque pazienti con diabete. 
La polineuropatia sensomotoria diabetica (DSPN) è il tipo più comune di neuropatia diabetica, è associata con una ridotta qualità della vita, significativa morbilità e aumento dei costi sanitari.

Inoltre, il 16-34% dei pazienti con diabete riferisce sintomi neuropatici dolorosi e la prevalenza è maggiore nel diabete di tipo 2.
I sintomi di PDN possono essere debilitanti e collegati a disturbi del sonno, ansia e possono interferire col funzionamento fisico.
La valutazione oggettiva di questa problematica è difficile, il che rende difficile oltre che la diagnosi anche la gestione clinica. Più del 39% dei casi non sono trattati.
In questa review, gli autori hanno provato a descrivere la patologia, valutare i principali approcci terapeutici per questo disturbo e fornire approfondimenti sulle opzioni di gestione future.

Sintomatologia
I pazienti riferiscono sintomi di dolore intermittente o continui come bruciore lancinante, formicolio, intorpidimento, sensazione di caldo, freddo o prurito con distribuzione da distale a prossimale, di solito con inizio dai piedi. 
Il dolore è tipicamente simmetrico e peggiora durante la notte.

Diagnostica
Il Michigan Neuropathy Screening Instrument (MNSI) e il Neuropathy Disability Score (NDS) sono strumenti progettati per valutare la disfunzione neuropatica e possono essere utilizzati come strumenti di screening per la DSPN. La gravità del dolore può essere valutata attraverso punteggi del dolore, come nel Brief Pain Inventory e nel Neuropathic Pain Questionnaire (NPQ); quest’ultimo può anche essere usato per monitorare i pazienti insieme al Neuropathic Pain Symptom Inventor, un questionario di 10 argomenti che servono per quantificare e valutare i sintomi del dolore neuropatico. 

In aggiunta, la qualità della vita può essere valutata tramite i punteggi specifici del Neuro-QoL.
Il Quantitative sensory testing (QST) è stato utilizzato negli studi clinici per misurare la progressione della neuropatia. Tuttavia, la PDN è principalmente causata da danni alle fibre nervose di piccolo calibro, che non sono valutate utilizzando il QST.

Una volta stabilita la diagnosi di PDN, ci sono due approcci terapeutici disponibili: trattamenti patogenetici che hanno come obiettivo i sottostanti processi fisiopatologici per prevenire la perdita di fibre nervose, e trattamenti sintomatici che mirano ad alleviare i sintomi dolorosi per normalizzare il funzionamento fisico e psicologico.

I dati che derivano dallo studio Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) hanno sottolineato un ruolo del controllo intensivo della glicemia attraverso insulina sia nella prevenzione primaria che secondaria delle PDN nei pazienti con diabete di tipo 1.
Nei pazienti con diabete di tipo 2, il ruolo di un intenso controllo glicemico nella prevenzione e nella gestione della DSPN è meno chiaro, anzi  alcuni studi parlano di non collegamento.

Anche il ruolo del trapianto di pancreas nei casi più gravi di diabete è limitato riguardo l’effetto sulla reversione della DSNP; in più la disponibilità di organi è scarsa per non parlare dell’azione limitante legata alle conseguenze dopo la chirurgia e al lungo periodo di immunosoppressione. Invece, sempre per i diabetici di tipo 1, il trapianto delle cellule insulari appare un’opzioni di maggior successo per il miglioramento di questa complicanza.
Tra i trattamenti sintomatici e quindi che vanno a controllare il dolore, le linee guida cliniche raccomandano l’uso di antidepressivi come amitriptilina e duloxetina, l’acido γ-aminobutirrico, analoghi gabapentin e pregabalin; dopo questa prima linea di trattamenti, le linee guide parlano di oppioidi e agenti topici come la capsaicina. 

Tra questi, duloxetina e pregabalin sono stati approvati dall’Fda nel 2004 e tapentadolo a rilascio prolungato è stato approvato nel 2012 per il trattamento della PDN. 
Il gabapentin, che mima l’azione del neurotrasmettitore GABA, è efficace nel sollievo dal dolore come anche il pregabalin anche se quest’ultimo sembra associata a effetti collaterali come disturbi del sonno, edema e sedazione.

Gli oppiodi funzionano nel sollievo dal dolore ma non sono scevri da effetti collaterali e da una possibile dipendenza.

La ketamina a livello topico non sembra più efficace del placebo
Gli agenti antinfiammatori sono spesso utilizzati per l’analgesia ma il loro uso non è stato valutato in maniera adeguata per quanto riguarda i possibili effetti gastrointestinali come emorragie gastrointestinali e nel possibile effetto di esacerbare disfunzioni renali pre-esistenti.

Trattamenti patogenetici proposti comprendono l’acido α-lipoico (agisce come agente antiossidante bloccando la produzione di specie reattive dell’ossigeno), benfotiamina, analogo della vitamina B1, (previene i danni vascolari nel diabete) e gli inibitori dell’aldoso-reduttasi (previene questa patologia essendo implicato nel metabolismo del glucosio).  Gli studi riguardo questi trattamenti riportano risultati contrastanti riguardo l’efficacia.
Vi è un crescente bisogno di studi per valutare i farmaci più potenti o combinazioni per la gestione di PDN per massimizzare il sollievo dal dolore e migliorare la qualità della vita. 

Un certo numero di agenti sono potenziali candidati per un utilizzo futuro nella terapia PDN, molecole che hanno come target i fattori di crescita coinvolti nella patogenesi della neuropatia diabetica oppure antagonisti Nav 1.7, mutazione dei canali del sodio e anche anticorpi NGF e antagonisti del recettore tipo II dell’angiotensina II. 

La ricerca futura dovrà anche stabilire l’efficacia di più combinazioni di farmaci, sfruttare nuovi meccanismi e indagare su nuovi farmaci per il trattamento del dolore nella neuropatia diabetica.

Emilia Vaccaro

Javed S. et al. Treatment of painful diabetic neuropathy. Ther Adv Chronic Dis. 2015 Jan;6(1):15-28. doi: 10.1177/2040622314552071.
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da PHARMASTAR