Perdita di peso, successo di tirzepatide nello studio SURMOUNT-1 #ADA2022

Il trattamento con tirzepatide delle persone con obesità ma senza diabete ha comportato in modo sicuro una perdita di peso definita “senza precedenti” nella stragrande maggioranza dei pazienti trattati nello studio SURMOUNT-1, secondo i dati presentati al congresso dell’American Diabetes Association (ADA) 2022 e pubblicati contemporaneamente sul New England Journal of Medicine.

Il trial registrativo, multicentrico e controllato con placebo, ha coinvolto oltre 2.500 persone con un indice di massa corporea (BMI) ≥ 30 kg/m² oppure ≥ 27 kg/m² e almeno una complicanza legata al peso, escluso il diabete. I partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1:1 a ricevere tirzepatide sottocute una volta alla settimana (5, 10 o 15 mg) o placebo per 72 settimane, incluso un periodo di aumento della dose della durata di 20 settimane.

I due endpoint primari erano la variazione percentuale media del peso corporeo nel corso di 72 settimane e la percentuale di partecipanti che raggiungeva almeno una riduzione del 5% del peso corporeo basale nello stesso intervallo di tempo.

Una perdita di peso mai raggiunta prima
Dopo 72 settimane la riduzione media del peso è stata del 15% con la dose da 5 mg, 19,5% con 10 mg, 20,9% con 15 mg e 3,1% con il placebo (P<0,001 per tutti), con una differenza rispetto al placebo per il gruppo 15 mg di 17,8 punti percentuali.

In tutti i gruppi di dosaggio, l’85%, l’89% e il 91% dei partecipanti hanno perso almeno il 5% di peso corporeo rispettivamente nel gruppi tirzepatide 5 mg, 10 mg e 15 mg, rispetto al 35% del gruppo placebo.

Nei gruppi da 10 mg e 15 mg, il 50% e il 57% dei pazienti ha ottenuto una riduzione del peso di almeno il 20%, rispetto al 3% di quelli assegnati al placebo (P<0,001 per tutti).

«Quasi tutti i partecipanti trattati con la dose da 15 mg, il 97,7%, hanno perso peso, mentre il 2,3% lo ha guadagnato» ha osservato nel corso della sua presentazione al congresso la ricercatrice principale di SURMOUNT-1 Ania Jastreboff, endocrinologo e direttore del Weight Management & Obesity Prevention presso la Yale School of Medicine di New Haven. «Questo dimostra una eterogeneità in termini di risposta a tirzepatide, come vediamo con tutte le terapie per l’obesità».

Gli eventi avversi più comuni con tirzepatide sono stati di natura gastrointestinale, nella maggior parte dei casi di gravità da lieve a moderata, e si sono verificati principalmente durante l’aumento della dose. Gli eventi avversi hanno causato l’interruzione del trattamento nel 4,3%, 7,1%, 6,2% e 2,6% dei soggetti trattati rispettivamente con le dosi da 5 mg, 10 mg e 15 mg e con placebo.

Miglioramenti cardiometabolici
Tirzepatide ha prodotto miglioramenti in tutte le misure cardiometaboliche prespecificate. All’interno della coorte, il 40% dei partecipanti aveva il prediabete e l’emoglobina glicata (HbA1c) media al basale era del 5,6%. Nonostante fossero nel range normoglicemico, i soggetti nei gruppi tirzepatide hanno ottenuto una riduzione media dello 0,5% della HbA1c e più del 95% di quelli con prediabete è tornato alla normoglicemia.

Miglioramenti simili sono stati osservati per i lipidi, la pressione sanguigna e la circonferenza della vita. Jastreboff ha riportato che i livelli di trigliceridi sono diminuiti di oltre il 27% nel gruppo tirzepatide combinato rispetto al 6,3% nei soggetti assegnati al placebo.

Effetto dimagrante superiore a semaglutide
Anche se lo studio non ha confrontato direttamente il doppio agonista GLP-1/GIP con la chirurgia bariatrica o con semaglutide, i risultati sono stati definiti “impressionanti” perché hanno superato le prestazioni ottenute con semaglutide in almeno tre modi importanti, ha affermato Jastreboff.

In primo luogo, la dose più alta di tirzepatide testata ha prodotto una perdita del peso basale di almeno il 5% nel 91%-96% dei pazienti, un effetto mai visto in un precedente studio di fase III con un agente dimagrante, ha osservato.

In secondo luogo, il livello medio di perdita di peso tra i 630 partecipanti che hanno ricevuto la dose di 15 mg/settimana era del 22,5% nell’analisi durante il trattamento e del 20,9% nell’analisi intent-to-treat, anche in questo caso un effetto mai ottenuto in precedenza con un intervento medico.

In ultimo, in un’analisi esplorativa il 40% dei soggetti trattati con la dose da 15 mg ha ottenuto una perdita di peso di almeno il 25% nell’analisi durante il trattamento, un risultato mai raggiunto prima.

Guardando i dati in un altro modo, ha spiegato Jastreboff, il peso medio basale era di 104 kg all’inizio dello studio e la perdita di peso media era compresa tra 15,9 e 23,6 kg nel entro le 72 settimane di trattamento. Ha fatto tuttavia presente che non tutte le persone risponderanno al farmaco, «ma chi risponde si sentirà sazio prima e mangerà di meno, magari piccole quantità di cibo ma più spesso».

Questi nuovi agenti dimagranti dovranno essere assunti cronicamente, come i farmaci usati per l’ipertensione o la dislipidemia, ha sottolineato. «Se si smette di assumere il farmaco anti-obesità, il setpoint della massa grassa corporea risalirà, quindi si tratta di un trattamento a lungo termine».

Effetto potenziato dal doppio agonismo 
Tirzepatide è il primo agente di una nuova classe di farmaci con una struttura molecolare progettata per attivare sia il recettore del GLP-1 sia il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), le due incretine predominanti nell’intestino umano. Una doppia attività combinata che ha portato al soprannome di “twincretin”.

Semaglutide è un agonista di una singola incretina, con un’azione focalizzata esclusivamente sul recettore GLP-1.

Secondo il parere del co-autore Louis Aronne, professore al Weill-Cornell Medical College di New York York e direttore del Center for Weight Management and Metabolic Clinical Research di Weill-Cornell, l’efficacia apparentemente superiore di tirzepatide rispetto a semaglutide sarebbe collegata direttamente all’attività incretinica aggiuntiva.

«L’impressionante efficacia e il rassicurante profilo di sicurezza riportati in SURMOUNT-1 aprono le porte a un nuovo approccio al trattamento dell’obesità, che in passato è spesso passata in secondo piano rispetto ai trattamenti per la dislipidemia, l’ipertensione e il diabete» ha dichiarato. «Ora che possiamo trattare l’obesità in modo sicuro ed efficace, ha senso trattarla per prima».

Effetti in linea con la chirurgia bariatrica
Tirzepatide è stata recentemente approvata negli Stati Uniti per il trattamento del diabete di tipo 2, e il trial SURMOUNT-1 è stato progettato per valutarne l’effetto nelle persone con sovrappeso/obesità.

«I risultati sulla perdita di peso mostrati nello studio posizionano tirzepatide proprio nell’intervallo di perdita di peso che si ottiene con la chirurgia bariatrica» ha commentato Aronne.

«I risultati sono sorprendenti e spingono il campo della perdita di peso in una nuova era per il trattamento dell’obesità» ha fatto eco Lee Kaplan, direttore del Obesity, Metabolism and Nutrition Institute presso il Massachusetts General Hospital di Boston, non coinvolto nello studio. «Nonostante la mancanza di un confronto diretto, i risultati indicano che tirzepatide comporta una maggiore perdita di peso rispetto a semaglutide e offre un’opportunità per soddisfare o superare gli effetti di perdita di peso della chirurgia bariatrica».

Bibliografia

Jastreboff AM et al. 3-CT-SY24. Presented at: American Diabetes Association Scientific Sessions; June 3-7, 2022; New Orleans (hybrid meeting).

Jastreboff AM et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med 2022.
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da PHARMASTAR