Profarmaci di nuova generazione per il diabete di tipo 1 grazie a una nuova piattaforma di screening
Una nuova piattaforma di screening ha permesso di identificare nuovi profarmaci in grado di intensificare notevolmente la proliferazione delle cellule beta pancreatiche, fondamentale per recuperarne la funzione e contrastare la progressione del diabete di tipo 1. I risultati della ricerca realizzata presso la Harvard Medical School di Boston sono stati pubblicati sulla rivista Science Advances.
Nel diabete di tipo 1, il sistema immunitario del corpo attacca e distrugge le cellule beta pancreatiche che producono insulina, con conseguente perdita della secrezione di insulina e difficoltà a regolare i livelli di glucosio, specialmente dopo i pasti. I farmaci sviluppati per far proliferare queste cellule sono spesso inefficienti e hanno effetti su altri target, che possono alterare la regolazione di altre popolazioni cellulari e la produzione di ormoni pancreatici.
Nuovi profarmaci leganti lo zinco
Per superare queste difficoltà, i ricercatori del Brigham and Women’s Hospital e del Broad Institute hanno collaborato per progettare molecole di nuova generazione, in forma di profarmaci leganti lo zinco (ZnPD), che hanno come bersaglio i proliferatori delle cellule beta, molecole in grado di stimolarne lo sviluppo.
«Abbiamo sfruttato una caratteristica unica delle cellule beta, ossia il fatto che contengono almeno un milione di ioni zinco intracellulari in più rispetto ad altri tipi di cellule che elaborano l’insulina», ha detto uno degli autori della ricerca, Amit Choudhary, membro del Brigham’s divisions of Renal Medicine and Engineering in Medicine. «I profarmaci ZnPD sfruttano i principi della biologia chimica per attivare i proliferatori specificamente nelle cellule beta, promuovendone una crescita prolungata e prevenendo lo sviluppo indesiderato di altri tipi cellulari e la citotossicità sistemica».
In assenza di trattamenti duraturi ed efficaci per contrastare la perdita di cellule beta, i ricercatori ne hanno sfruttato l’alta concentrazione di zinco per guidare lo sviluppo dei farmaci. «Il nostro nuovo tipo di farmaco attacca un proliferatore beta-cellulare inattivo tramite due molecole. Un chelante con elevata affinità per lo zinco, e un linker, il cui compito è stabilizzare la struttura chimica complessiva», ha affermato Kisuk Yang del Karp Lab, un laboratorio di ricerca per biomateriali avanzati e terapie basate su cellule staminali. Una volta che il chelante si è legato allo zinco, il proliferatore delle cellule beta viene attivato e inizia a promuoverne lo sviluppo.
La Disque Platform per superare le difficoltà di screening
Le piattaforme di screening convenzionali, che tipicamente sono sistemi di cultura cellulare a due dimensioni, non sono infatti in grado di riprodurre i livelli eccezionalmente elevati di ioni zinco presenti nelle cellule beta, essenziali nella progettazione dei farmaci ZnPD. In alternativa, i sistemi di coltura 3D ne preservano la complessità morfologica e biologica, ma sono costosi e complessi e quindi poco pratici per l’uso nello screening dei farmaci.
«Per superare queste sfide abbiamo progettato la Disque Platform, una nuova piattaforma di screening che combina la semplicità 2D con l’architettura 3D. In questo sistema le cellule vengono modellate in dischi sottili che possono ospitare sia piastre a pozzetti 2D convenzionali che bioreattori 3D», ha affermato il coautore dello studio Peter Jones del Karp Lab.
Per sviluppare il meccanismo d’azione ZnPD i ricercatori si sono basato sull’armina, un alcaloide appartenente alla famiglia dei composti β-carboline e un farmaco per il trattamento del diabete di tipo 1, che di recente si è scoperto capace di indurre la proliferazione delle cellule beta, ma con effetti tossici. Tramite la nuova piattaforma è stato possibile esaminare un numero elevato di potenziali farmaci ZnPD e identificare un composto capace di aumentare 2,4 volte più dell’armina la proliferazione delle cellule bersaglio. Da sottolineare la concomitante assenza di effetti fuori target, che rende gli ZnPD dei nuovi vettori di farmaci basati sulla biologia chimica per il rilascio cellulare mirato.
«La piattaforma Disque può supportare la produzione rapida ed economica in vitro di pseudo-isole a forma di disco, che possono essere utilizzate per scoprire farmaci più efficaci e promuovere una strategia di trapianto cellulare a lungo termine per la terapia del diabete», ha affermato Jeff Karp, responsabile del Karp Lab e membro del Brigham’s Department of Anesthesiology and Perioperative Pain Medicine. «In futuro la piattaforma Disque potrebbe essere adattata alla coltura di altri tipi di isole o organoidi su piccola scala per applicazioni di screening farmacologico affidabili. Le implicazioni per questo nuovo ZnPD e per la piattaforma Disque sono molto diffuse e vanno oltre la ricerca sul diabete».
Bibliografia
Yang K et al. A 3D culture platform enables development of zinc-binding prodrugs for targeted proliferation of β cells. Sci Adv. 2020 Nov 18;6(47):eabc3207.
